Autoimmune Lebererkrankung (ALD) stellt eine schwierige medizinische Herausforderung dar, da es eine beträchtliche Anzahl von Patienten gibt, bei denen die derzeitige Therapie einen fragwürdigen oder keinen Nutzen bietet, die Nebenwirkungen jedoch schwerwiegend sein können, einschließlich der Entwicklung von Malignität. Bakterienviren (Phagen) werden zunehmend als Immunmodulatoren erkannt, die zur Immunhomöostase beitragen und Entzündungen eindämmen. Akkumulierende Daten legen nahe, dass Phagen bei der Immuntherapie von ALD nützlich sein können. Es wurde gezeigt, dass Phagen die Expression und / oder Produktion und Aktivität von Faktoren, die mit einer Leberschädigung verbunden sind, herunterregulieren [reaktive Sauerstoffspezies, Aktivierung des Toll-like-Rezeptors (TLR) 4, Aktivierung des Kernfaktors Kappa B (NF-KB),

A. Górski, E. Jończyk-Matysiak, M. Łusiak-Szelachowska, B. Weber-Dąbrowska, R. Międzybrodzki und J. Borysowski
Therapeutisches Potenzial von Phagen bei autoimmunen Lebererkrankungen
Clin Exp Immunol. 2018 Apr; 192 (1): 1–6. doi: 10.1111 / cei.13092

Weil sie eine Ergänzung zu Antibiotika darstellen könnten, arbeiten Forscher weltweit mit Bakteriophagen, bakterienbefallenden Viren. Die ersten Präparate mit den Bakterienkillern befinden sich bereits in der klinischen Entwicklung. Auch in Deutschland soll demnächst eine Studie anlaufen.

Immer häufiger versagen Antibiotikatherapien, weil die krankheitsverursachenden Bakterien Resistenzen entwickelt haben. Mit fatalen Folgen: Allein in den USA sterben jedes Jahr etwa 23.000 Menschen an Infektionen mit multiresistenten Erregern. Auch in der EU gingen einer aktuellen Publikation zufolge im Jahr 2015 etwa 33.000 Todesfälle auf das Konto multiresistenter Pathogene (DOI: 10.1016/S1473-3099(18)30605-4). Die zwölf gefährlichsten Erreger fasste die Weltgesundheitsorganisation WHO 2017 auf einer Liste zusammen. Auf dieser befinden sich neben resistenten Stämmen von Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa auch Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus sowie Helicobacter pylori.

Aufgrund der ernsten Resistenzlage suchen Wissenschaftler nach neuen Wegen, gefährliche Pathogene wie diese zu beseitigen. Hier können Viren Verbündete werden. Denn spezielle Viren, sogenannte Bakteriophagen, infizieren hochspezifisch Stämme einer bestimmten Bakterienart, nutzen diese für ihre Reproduktion und töten sie. Die Viren sind überall vorhanden, wo es warm und feucht ist: in Tümpeln, Flüssen und Meeren, aber auch im Darm von Menschen und Tieren oder auf Schleimhäuten. Sie sind die am stärksten verbreiteten Organismen auf der Erde.

In Einzelfällen werden die Bakterienkiller bereits therapeutisch eingesetzt. So berichtete im Mai ein Forscherteam aus London und Pittsburgh im Fachjournal »Nature Medicine« von einer personalisierten Phagentherapie mit genetisch veränderten Viren zur Behandlung einer Infektion mit antibiotikaresistenten Mykobakterien bei einem jungen Mädchen mit Mukoviszidose (DOI: 10.1038/s41591-019-0437-z). Die Patientin erhielt bereits seit acht Jahren Antibiotika aufgrund der chronischen Besiedlung mit Mycobacterium abscessus. Da der Keim auf keine Antibiotika mehr ansprach, entschieden sich die behandelnden Ärzte dazu, nach geeigneten Phagen zu suchen und wurden in einer Phagen-Sammlung fündig: Sie stellten einen Cocktail aus drei Bakteriophagen zusammen, von denen sie einen gentechnisch so veränderten, dass er lytisch wirkte, also die Bakterienzellen zum Platzen bringt. Durch die Behandlung mit dem Cocktail konnten die Ärzte die Infektion rasch in den Griff bekommen.

Aufwind für Phagenforschung
Durch einzelne Fälle wie diesen bekommt die Phagenforschung Aufwind. Phagentherapien waren in der präantibiotischen Ära in Europa und den USA weit verbreitet gewesen, hatten aber durch die Entdeckung von wirksamen Antibiotika im Westen rasch an Bedeutung verloren. Im Osten Europas und in Russland werden die Therapien bis heute eingesetzt. Seit dem Jahr 2000 etwa wurde das Forschungsgebiet im Westen wiederbelebt, angetrieben durch die Antibiotikakrise aber auch durch die neuen Möglichkeiten, die die Sequenziertechnologien bieten, berichtet Charles Schmidt in einem Übersichtsartikel in »Nature Biotechnology« (DOI: 10.1038/s41587-019-0133-z). Universitäten in den USA gründen Forschungszentren und legen umfangreiche Phagen-Bibliotheken an. So ging 2018 das Center for Innovative Phage Applications und Therapeutics (IPATH) der University of California in San Diego an den Start und seit 2010 besteht das Center for Phage Technology (CPT) an der Texas A&M University in College Station. Die größte Phagen-Bibliothek ist aber an der University of Pittsburgh zu finden. Sie umfasst 15.000 Isolate, von denen 3000 vollständig sequenziert sind. Aus dieser Sammlung stammten auch die drei Phagen, die bei der Mukoviszidose-Patientin eingesetzt wurden.

Schmidt zufolge werden Phagen-Bibliotheken derzeit mit Anfragen für schwer kranke Patienten, bei denen Antibiotika nicht mehr wirken, bestürmt. Wenn geeignete Varianten gefunden werden, können diese mit einer Art Sondergenehmigung der US-Zulassungsbehörde FDA als »Emergency Investigational New Drug« eingesetzt werden. Statt Einzelfälle zu therapieren, gibt es aber auch Bestrebungen phagen-basierte Präparate als Arzneimittel zur Zulassung zu bringen. »Eine erste Welle von klinischen Studien« rolle an, schreibt Schmidt.

Bei der Entwicklung solcher Arzneimittel gebe es prinzipiell zwei Strategien, die von der Diversität des Ziel-Bakteriums abhängen: Bei Erregern mit niedriger Diversität wie Staphylococcus aureus könne man fixe Cocktails mit drei bis vier Phagen entwickeln, die produziert und gelagert werden können wie andere Arzneimittel auch. Für genetisch sehr diverse Arten wie Acinetobacter baumannii sei dieser Ansatz nicht geeignet, weil sonst zu viele Phagen kombiniert werden müssten, die miteinander interagieren können. Hier ist ein individueller Ansatz, also die Auswahl von geeigneten Phagen für jeden Patienten, nötig.

Quelle und mehr Infos: https://www.pharmazeutische-zeitung.de/bakterienkiller-in-der-klinik/

Das Darmmikrobiom ist ein komplexes, miteinander verbundenes Ökosystem von Arten. Und wie in jedem Ökosystem sind einige Organismen Raubtiere und andere Beute. Eine neue Studie, die von Forschern des Brigham and Women’s Hospital und des Wyss Institute durchgeführt wurde, untersucht die Auswirkungen von Bakteriophagen, Viren, die Bakterien infizieren und abtöten. Sie stellen fest, dass Phagen einen tiefgreifenden Einfluss auf die Dynamik des Darmmikrobioms haben können, indem sie nicht nur bestimmte Arten direkt beeinflussen, sondern auch einen Kaskadeneffekt auf andere haben. Phagen können sich auch auf ihren menschlichen Wirt auswirken, indem sie Metaboliten, einschließlich chemischer Substanzen, die im Gehirn gefunden werden, modulieren. Das Team, dem der Erstautor Bryan Hsu und die korrespondierende leitende Autorin Pamela Silver vom Wyss Institute sowie Dr. Lynn Bry vom Brigham and Director angehören des Massachusetts Host-Microbiome Center,Zellwirt & Mikrobe .

„Eines der Hauptinteressen in meinem Labor ist es, die Veränderungen in der Dynamik des Darmmikrobioms zu verstehen . Bakteriophagen sind ein großer Bestandteil des Mikrobioms, wurden aber noch nicht viel untersucht“, sagte Dr. Ph.D., MPH, Co-Direktor des Massachusetts Host-Microbiome Center und Leiter der Abteilung für Computerpathologie in der Abteilung für Pathologie am Brigham. „Einige Leute erforschen die Phagentherapie und verwenden Phagen, um Mikroben abzutöten, aber Phagen kommen auch auf natürliche Weise im Darm vor und existieren zusammen mit dem Rest des Ökosystems. Wir wollten herausfinden, was sie dort tun.“

Um diese Frage zu beantworten, kolonisierte das Team die Eingeweide von Mäusen mit einem definierten Satz menschlicher Bakterienspezies und fügte dann Phagen hinzu, um das Wachstum jeder Mikrobe zu verfolgen. Mit Hochdurchsatz – Sequenzierung und Computeranalysen fand das Team , dass die Phagen verursacht attritions der Arten auf sie preyed wie erwartet, aber mit einem plätschernden Effekt auf den Rest des Ökosystems einschließlich Blüten von Nicht-Zielarten.

Neben der Untersuchung der Auswirkungen auf Mikroben untersuchte das Team auch die Auswirkungen auf das Metabolom – chemische Substanzen, die sowohl vom Wirt als auch von den vorhandenen Bakterien stammen können. Sie fanden heraus, dass sie bei der Modulation des Mikrobioms mit Phagen gezielte Veränderungen im Metabolom feststellen konnten, einschließlich Veränderungen der Neurotransmitterspiegel und der Gallensäuren.

„Dieser Befund fasziniert mich für die Nachverfolgung und wirft wichtige Fragen auf: Können wir Phagen verwenden, um diese Aktivitäten zu modulieren? Könnte dies eine Intervention bei Erkrankungen wie Depressionen sein, bei denen Sie die Neurotransmitterspiegel ändern möchten?“ sagte Gerber. „Auch wenn sie nicht als direktes Therapeutikum eingesetzt werden, deutet unsere Studie darauf hin, dass Phagen ein gutes Instrument zum Verständnis der möglichen Auswirkungen anderer Therapeutika sein können, die das Mikrobiom verändern.“

Gerber und seine Kollegen sind besonders daran interessiert, die Schnittstelle zwischen Phagen und Mangelernährung in Entwicklungsländern zu untersuchen, da die Mangelernährung tiefgreifende Auswirkungen auf das Metabolom und das Mikrobiom haben kann.

„Wir hoffen, dass unsere Arbeit einen Rahmen für zukünftige Untersuchungen bietet, um das Zusammenspiel zwischen Phagen , Mikrobiota und der Gesundheit und Krankheit des Wirts zu untersuchen“, sagte Gerber.

Quelle: https://phys.org/news/2019-06-phage-bacteria-predators-gut-microbiome.amp

Bryan B. Hsu et al, Dynamic Modulation of the Gut Microbiota and Metabolome by Bacteriophages in a Mouse Model, Cell Host & Microbe (2019) 

Bakteriophagen sind keine vergessenen Viren mehr: Wissenschaftler und Praktiker wollen die Pharmakokinetik von Phagen bei Tieren und Menschen verstehen und Bakteriophagen als Therapeutika, Nanotransporter oder Mikrobiomkomponenten untersuchen. Diese Übersicht gibt einen umfassenden Überblick über die Faktoren, die die Zirkulation, die Penetration und die Clearance von Phagen bestimmen und die die Phagenanwendbarkeit für die Medizin bestimmen. Es verwendet experimentelle Daten, die von der Phagengemeinschaft bislang gesammelt wurden (PubMed 1924-2016, einschließlich nicht-englischer Berichte), und Elemente einer kritischen und systematischen Überprüfung kombiniert.

Diese Studie befasst sich mit der Fähigkeit des Phagen, über verschiedene Verabreichungswege in ein System einzudringen, wie (und ob) der Phage auf verschiedene Gewebe und Organe zugreifen kann und welche Mechanismen letztendlich den Verlauf der Phagenclearance bestimmen. Die systematische Übersichtsmethode wurde angewandt, um

(i) das Überleben der Phagen im Darm (Darmtransit) und

(ii) die Fähigkeit des Phagen, über viele Verabreichungswege in das Säugetiersystem einzudringen, zu analysieren.

Aspekte, die noch nicht durch eine ausreichende Anzahl von Berichten für die mathematische Analyse abgedeckt sind, sowie Mechanismen, die den Trends zugrunde liegen, werden in Form einer kritischen Überprüfung erörtert.

Trotz der außerordentlichen Vielfalt von Bakteriophagen und möglichen Phagenanwendungen zeigte die Analyse, dass Phagenmorphologie, Phagenspezifität, Phagendosis, Vorhandensein empfindlicher Bakterien oder die Merkmale behandelter Individuen (Alter, Taxonomie) die Bioverfügbarkeit von Phagen bei Tieren und Menschen beeinflussen können. Sobald Phagen erfolgreich in den Körper eindringen, erreichen sie die meisten Organe, einschließlich des Zentralnervensystems. Bakteriophagen werden hauptsächlich vom Immunsystem entfernt: Die angeborene Immunität entfernt Phagen auch dann, wenn sich bisher keine spezifische Reaktion auf Bakteriophagen entwickelt hat.

Mehr Infos unter der Quelle:
https://translate.google.com/translate?hl=de&sl=en&tl=de&u=https%3A%2F%2Fonlinelibrary.wiley.com%2Fdoi%2Ffull%2F10.1002%2Fmed.21572

Die menschliche Darmflora besteht aus einer ist Vielzahl von verschiedenen Mikroorganismen. Während die bakteriellen Mikroorganismen der Darmflora gut analysiert wurden, ist über die Zusammensetzung und physiologische Bedeutung der menschlichen darm-assoziierten Bakteriophage-Populationen vergleichsweise wenig bekannt.

Man schätzt, dass sich im menschlichen Darm mehr als 1.000.000.000.000 Bakteriophagen befinden. Diese tragen dazu bei die komplexe Darmflora aufrecht zu erhalten.

In dieser Studie fassen die Autoren die verfügbaren Methoden und wichtigsten Ergebnisse zur Zusammensetzung, Gemeinschaftsstruktur und Populationsdynamik im menschlichen Darmphänomen zusammen.

Shkoporov AN, Hill C. Bakteriophagen des menschlichen Darms: Bacteriophages of the human gut: the “known unknown” of the microbiome 2019; 25(2):195-209. doi: 10.1016/j.chom.2019.01.017.