\u201cCon la introducci\u00f3n de la nueva revista Bacteriophage a principios de 2011, Alexander Sulakvelidze defini\u00f3 los bacteri\u00f3fagos como \u00ablos organismos m\u00e1s ubicuos de la Tierra, que desempe\u00f1an un papel importante en el mantenimiento del equilibrio microbiano en este planeta. De hecho, los bacteri\u00f3fagos o fagos est\u00e1n en todas partes donde est\u00e1 presente su hu\u00e9sped bacteriano\u00bb. Se ha constatado que la poblaci\u00f3n de fagos en sistemas acu\u00e1ticos se sit\u00faa entre 10^4 y 10^8 viriones por ml y alrededor de 10^9 viriones por g en el suelo.\u201d . FEMS Microbiol, con un n\u00famero total estimado de 10^32 bacteri\u00f3fagos en el planeta.<\/p>\n
Bacteri\u00f3fagos: una evaluaci\u00f3n de su papel en el tratamiento de las infecciones bacterianas. Los fagos, descritos hace casi un siglo por William Twort y descubiertos poco despu\u00e9s de forma independiente por F\u00e9lix d\u2019Herelle (considerado por muchos el fundador de los bacteri\u00f3fagos y de su importancia terap\u00e9utica: la fagoterapia), son peque\u00f1os virus con capacidad para matar bacterias. No afectan a las l\u00edneas celulares de otros organismos. Debido a la especificidad de los hu\u00e9spedes celulares diana, desde su introducci\u00f3n se propuso el uso de fagos como terapia para tratar infecciones agudas y cr\u00f3nicas, con \u00e9xitos iniciales descritos primero en las disciplinas de dermatolog\u00eda, oftalmolog\u00eda, urolog\u00eda, estomatolog\u00eda, pediatr\u00eda, ORL y cirug\u00eda. <\/p>\n
La pasi\u00f3n inicial por la fagoterapia para tratar enfermedades bacterianas en la era previa a la antibioterapia fue, comprensiblemente, enorme. De hecho, la \u00fanica terapia disponible en las d\u00e9cadas de 1920 y 1930 era la seroterapia para pat\u00f3genos seleccionados como neumococos y difteria. El uso de bacteri\u00f3fagos incluso se describi\u00f3 con gran inter\u00e9s cuando el protagonista de la novela Arrowsmith, de Sinclair Lewis, galardonada con el Premio Pulitzer, emple\u00f3 este tratamiento para combatir un brote de peste bub\u00f3nica en una isla del Caribe. <\/p>\n
Sin embargo, este concepto de uso terap\u00e9utico de fagos para tratar infecciones bacterianas fue muy controvertido desde el principio y no fue aceptado de forma general por el p\u00fablico ni por la comunidad m\u00e9dica. Los primeros estudios fueron criticados con frecuencia por la falta de controles adecuados y por resultados inconsistentes. La falta de reproducibilidad y los numerosos resultados contradictorios obtenidos en los distintos estudios publicados llevaron a la conclusi\u00f3n de que la evidencia del valor terap\u00e9utico de los filtrados l\u00edticos era en gran medida contradictoria y poco convincente, y se recomend\u00f3 adem\u00e1s investigar para confirmar sus supuestos beneficios. La llegada de la era de la quimioterapia antibi\u00f3tica, con la introducci\u00f3n de las sulfamidas en la d\u00e9cada de 1930 y posteriormente de la penicilina en la de 1940, enfri\u00f3 a\u00fan m\u00e1s el entusiasmo por la investigaci\u00f3n y la terapia con fagos. No obstante, la fagoterapia sigui\u00f3 siendo un campo activo de investigaci\u00f3n y desarrollo en la antigua URSS, en Polonia y, en menor medida, en India. Cabe destacar que, en los \u00faltimos diez a\u00f1os, debido a la aparici\u00f3n de bacterias multirresistentes, los investigadores han reconsiderado este enfoque centenario y han contemplado la fagoterapia como una opci\u00f3n de tratamiento \u201cnueva\u201d y potencialmente viable para pat\u00f3genos bacterianos dif\u00edciles de tratar. <\/p>\n
En este art\u00edculo se analizan los or\u00edgenes de la fagoterapia, la biolog\u00eda y el ciclo de vida de los fagos, as\u00ed como un resumen de los datos experimentales y cl\u00ednicos que respaldan la fagoterapia en el tratamiento de infecciones bacterianas multirresistentes (MDR) y sepsis. Est\u00e1 por ver si la fagoterapia llegar\u00e1 a desplegar todo su potencial terap\u00e9utico en la medicina intensiva moderna, pero ahora se considera seriamente su aplicabilidad pr\u00e1ctica como alternativa a los antibi\u00f3ticos para tratar la sepsis humana causada por pat\u00f3genos que portan m\u00faltiples genes de resistencia a antibi\u00f3ticos. <\/p>\n
Ernest Hanbury Hankin, bacteri\u00f3logo brit\u00e1nico que trabaj\u00f3 como analista qu\u00edmico y bacteri\u00f3logo para el gobierno de las Provincias Unidas y de las Provincias Centrales de la India, demostr\u00f3 en 1896 que las aguas de los r\u00edos indios Ganga y Yamuna conten\u00edan un principio biol\u00f3gico que destru\u00eda cultivos de bacterias causantes del c\u00f3lera. Esta sustancia pod\u00eda atravesar filtros Millipore, conocidos por retener microorganismos de mayor tama\u00f1o como las bacterias. Public\u00f3 su trabajo en franc\u00e9s en los Annales de l\u2019Institut Pasteur. Mientras investigaba en 1915 el crecimiento del virus vaccinia en medios de agar sin c\u00e9lulas, el microbi\u00f3logo brit\u00e1nico Frederick Twort observ\u00f3 que las bacterias \u201cpuras\u201d pod\u00edan asociarse con un material filtrante permeable que, posiblemente, hac\u00eda que las bacterias de un cultivo se desintegrasen por completo en gr\u00e1nulos. Este \u201cagente filtrable\u201d se detect\u00f3 en cultivos de micrococos aislados de vaccinia: el material de algunas colonias que no pod\u00eda subcultivarse era capaz de infectar un nuevo crecimiento de micrococos, y este estado pod\u00eda transmitirse durante un n\u00famero casi indefinido de generaciones a cultivos frescos del microorganismo. Este material transparente, del que se constat\u00f3 que no pod\u00eda crecer sin bacterias, fue descrito por Twort como un fermento secretado por el microorganismo con un prop\u00f3sito que en ese momento no estaba claro. <\/p>\n
Dos a\u00f1os despu\u00e9s de este informe, F\u00e9lix d\u2019Herelle describi\u00f3 de forma independiente un hallazgo experimental similar mientras estudiaba a pacientes que padec\u00edan disenter\u00eda bacilar o se recuperaban de ella. Aisl\u00f3 de las heces de pacientes con shigelosis una denominada \u201cmicrobia anti-Shiga\u201d, filtrando heces incubadas durante 18 horas. Este filtrado activo, al a\u00f1adirse a un cultivo o a una emulsi\u00f3n de bacilos Shiga, pod\u00eda provocar la detenci\u00f3n del cultivo, la muerte y, finalmente, la lisis de los bacilos. D\u2019Herelle describi\u00f3 su descubrimiento como un microbio que era un microbio \u201cverdadero\u201d de la inmunidad y un bacteri\u00f3fago obligado. Tambi\u00e9n demostr\u00f3 la actividad de esta microbia anti-Shiga inoculando animales de laboratorio para tratar la shigelosis y pareci\u00f3 confirmar la relevancia cl\u00ednica de su hallazgo al satisfacer, al menos, algunos de los postulados de Koch. <\/p>\n
Al margen de la discusi\u00f3n sobre el propio origen de d\u2019Herelle (algunos indican que naci\u00f3 en Par\u00eds, mientras que otros afirman que naci\u00f3 en Montreal), la controversia inicial fue liderada principalmente por Bordet y su colega Gartia en el Instituto Pasteur de Bruselas. Estos autores plantearon afirmaciones contrapuestas sobre la naturaleza exacta y el significado del descubrimiento fundamental. Mientras Twort no continu\u00f3 sus investigaciones en el mismo campo por falta de financiaci\u00f3n y por su pertenencia al Royal Army Medical Corps, d\u2019Herelle impuls\u00f3 el uso de bacteri\u00f3fagos en la medicina cl\u00ednica y public\u00f3 numerosos estudios no aleatorizados de todo el mundo. Tambi\u00e9n llev\u00f3 a cabo tratamientos con fagos por v\u00eda intravenosa para infecciones invasivas, y en 1931 resumi\u00f3 todos estos hallazgos y observaciones. Sin embargo, el primer art\u00edculo publicado sobre el uso cl\u00ednico de fagos se public\u00f3 en B\u00e9lgica por Bruynoghe y Maisin, quienes utilizaron bacteri\u00f3fagos para tratar for\u00fanculos y carbuncos cut\u00e1neos mediante la inyecci\u00f3n, cerca de la base de los for\u00fanculos, de fagos espec\u00edficos frente a estafilococos. Describieron evidencias claras de mejor\u00eda cl\u00ednica en 48 horas, con disminuci\u00f3n del dolor, la inflamaci\u00f3n y la fiebre en los pacientes tratados. <\/p>\n
En aquella \u00e9poca, la naturaleza exacta del fago a\u00fan no se conoc\u00eda y segu\u00eda siendo objeto de un debate activo y vivo. La falta de conocimiento sobre la naturaleza esencial del ADN y el ARN como esencia gen\u00e9tica de la vida impidi\u00f3 una comprensi\u00f3n m\u00e1s completa de la biolog\u00eda de los fagos a principios del siglo XX. En 1938, John Northrop concluy\u00f3, a partir de su propio trabajo, que los bacteri\u00f3fagos eran producidos por hu\u00e9spedes vivos mediante la generaci\u00f3n de una prote\u00edna inerte que se convert\u00eda en el fago activo mediante una reacci\u00f3n autocatal\u00edtica. <\/p>\n
Sin embargo, varias contribuciones de otros investigadores respaldaron la idea de d\u2019Herelle de que los fagos eran part\u00edculas vivas o virus cuando se replicaban en sus c\u00e9lulas hu\u00e9sped. En 1928, Wollman asimil\u00f3 las propiedades de los fagos a las de los genes. En 1925, Bordet y Bail confirmaron la idea de que la capacidad de reproducci\u00f3n de los fagos en bacterias requiere la inserci\u00f3n de material codificado por el fago en las unidades hereditarias del microbio hu\u00e9sped. Frank Macfarlane, cient\u00edfico australiano que recibi\u00f3 el Premio Nobel en 1960 por sus trabajos sobre inmunidad, tambi\u00e9n trabaj\u00f3 en la lisogenia y confirm\u00f3 la naturaleza viral de los fagos, as\u00ed como el tipo de sus interacciones con hu\u00e9spedes bacterianos. Tambi\u00e9n demostr\u00f3 que existen diferentes tipos de fagos. <\/p>\n
Por \u00faltimo, la invenci\u00f3n del microscopio electr\u00f3nico (ME) permiti\u00f3 al m\u00e9dico alem\u00e1n Helmut Ruska describir primero part\u00edculas redondas, as\u00ed como part\u00edculas \u201ccon forma de espermatozoide\u201d, a partir de una suspensi\u00f3n de fagos adherida a una membrana bacteriana. Dos a\u00f1os despu\u00e9s, resumi\u00f3 en su tesis sus principales investigaciones sobre la naturaleza y la biolog\u00eda de los bacteri\u00f3fagos. Un a\u00f1o despu\u00e9s de la primera descripci\u00f3n de fagos con ME, Luria y Anderson, en Camden (Nueva Jersey), presentaron distintos tipos de fagos y describieron su estructura com\u00fan: una cabeza redonda no homog\u00e9nea con una cola mucho m\u00e1s fina, que confiere el peculiar aspecto similar al de un espermatozoide. Tambi\u00e9n describieron las distintas fases de la lisis bacteriana: adsorci\u00f3n creciente con el tiempo, da\u00f1o bacteriano extenso y aparici\u00f3n de un gran n\u00famero de bacteri\u00f3fagos reci\u00e9n formados. <\/p>\n
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Aunque la investigaci\u00f3n sobre fagos nunca se abandon\u00f3 en la antigua URSS, con el desarrollo del Instituto Eliava en Tiflis (Georgia), y en algunos otros pa\u00edses como Polonia (y el conocido Instituto Hirszfeld en Breslavia), la literatura en ingl\u00e9s redescubri\u00f3 la fagoterapia en animales en la d\u00e9cada de 1980 y los ensayos en humanos comenzaron en la d\u00e9cada de 2000, con el primer estudio aleatorizado de fase I publicado en 2009 en EE. UU.<\/p>\n
En agosto de 2004 tuvo lugar en Key Biscayne (Florida) la denominada cumbre de fagos. M\u00e1s de 350 asistentes participaron en este primer gran encuentro internacional en d\u00e9cadas dedicado a la biolog\u00eda de los fagos. En conjunto, la literatura sobre fagos se ha convertido en uno de los temas m\u00e1s extensos, lo que hace de los bacteri\u00f3fagos uno de los microbios mejor estudiados por la ciencia. En 1958 y 1967, Raettig public\u00f3 dos bibliograf\u00edas con unas 11.358 referencias. En 2012, Ackerman analiz\u00f3 30.000 publicaciones sobre fagos publicadas entre 1965 y 2010. Los nombres de los primeros autores representan 40 \u00e1mbitos ling\u00fc\u00edsticos o \u00e1reas geogr\u00e1ficas y al menos 70 idiomas, lo que lleva a la conclusi\u00f3n de que las part\u00edculas de fagos se estudian en todo el mundo (aunque predominan el ingl\u00e9s y el alem\u00e1n). <\/p>\n
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Se han descubierto y descrito morfol\u00f3gicamente m\u00e1s de 6000 bacteri\u00f3fagos diferentes, incluidos 6196 virus bacterianos y 88 virus arqueales. La gran mayor\u00eda de estos virus son atenuados, mientras que una peque\u00f1a parte es poli\u00e9drica, filamentosa o pleom\u00f3rfica. Pueden clasificarse seg\u00fan su morfolog\u00eda, su contenido gen\u00e9tico (ADN frente a ARN), su hu\u00e9sped espec\u00edfico (por ejemplo, la familia de fagos de estafilococos, la familia de fagos de Pseudomonas, etc.), el lugar donde viven (virus marinos frente a otros h\u00e1bitats) y su ciclo de vida (v\u00e9ase m\u00e1s abajo). Con el tiempo se han propuesto nuevos formatos de clasificaci\u00f3n, y Fauquet y Pringle propusieron abreviaturas para estos virus en el a\u00f1o 2000.<\/p>\n
Como par\u00e1sitos intracelulares obligados de una c\u00e9lula bacteriana, los fagos presentan distintos ciclos de vida dentro del hu\u00e9sped bacteriano: l\u00edtico, lisog\u00e9nico, pseudolisog\u00e9nico e infecci\u00f3n cr\u00f3nica.<\/p>\n
En la fagoterapia, el principal inter\u00e9s se ha centrado en los fagos l\u00edticos, representados principalmente en tres familias del orden Caudovirales: Myoviridae, Siphoviridae y Podoviridae. Tambi\u00e9n existen algunos informes sobre aplicaciones de fagos c\u00fabicos y fagos filamentosos. La descripci\u00f3n general de estos fagos puede resumirse del siguiente modo: el material gen\u00e9tico est\u00e1 contenido en una envoltura proteica o c\u00e1pside con forma de icosaedro; esta cabeza est\u00e1 unida a la cola mediante un collar, que puede ser contr\u00e1ctil o no, y cuyo extremo distal est\u00e1 en contacto con fibras caudales, cuyas puntas reconocen sitios de uni\u00f3n en receptores de la superficie celular bacteriana. <\/p>\n
Independientemente del tipo de ciclo de vida de un fago, el primer paso consiste en unirse a receptores de la pared celular bacteriana antes de que los fagos puedan penetrar en las bacterias. Este proceso espec\u00edfico influye en el espectro de posibles interacciones entre fagos y bacterias. Por ejemplo, el bacteri\u00f3fago \u03bb solo interact\u00faa con el receptor LamB de E. coli. La din\u00e1mica espacio-temporal ha mostrado que este evento es de gran importancia para una invasi\u00f3n bacteriana exitosa. Algunos fagos tambi\u00e9n son capaces de sintetizar enzimas espec\u00edficas (como hidrolasas o polisacaridasas y liasas de polisac\u00e1ridos) que pueden degradar c\u00e1psulas de estructura exopolisac\u00e1rida antes de poder interactuar con su receptor espec\u00edfico. <\/p>\n
Este es el caso de algunos fagos que interact\u00faan con cepas de E. coli, V. cholerae, P. aeruginosa, E. agglomerans y P. putida. Estas enzimas son de inter\u00e9s potencial por sus implicaciones terap\u00e9uticas y actualmente se encuentran en desarrollo precl\u00ednico. <\/p>\n
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Al unirse a su receptor espec\u00edfico, los fagos inducen un poro en la pared celular bacteriana e inyectan su ADN en la c\u00e9lula, mientras que la c\u00e1pside viral permanece fuera de la bacteria. A continuaci\u00f3n se expresa un conjunto de genes tempranos del fago que, en el caso de los fagos l\u00edticos, redirigen la maquinaria de s\u00edntesis bacteriana hacia la reproducci\u00f3n de \u00e1cidos nucleicos y prote\u00ednas virales. Despu\u00e9s se observa el ensamblaje y empaquetamiento de los fagos, antes de que se produzca la lisis de las c\u00e9lulas bacterianas y la liberaci\u00f3n de la descendencia del fago. Las enzimas tard\u00edas del fago, como lisinas, holinas e inhibidores de la s\u00edntesis de mure\u00edna, se emplean entonces para la liberaci\u00f3n de viriones en el entorno extracelular. El n\u00famero de part\u00edculas virales liberadas o el tama\u00f1o de la liberaci\u00f3n var\u00eda ampliamente en funci\u00f3n del fago, del estado del hu\u00e9sped bacteriano y de otros factores ambientales, como los componentes nutritivos que rodean al hu\u00e9sped. <\/p>\n
En el ciclo lisog\u00e9nico, los denominados fagos templados insertan su contenido gen\u00e9tico (el profago) en los cromosomas de las bacterias, donde permanecen silenciosos durante largos periodos y se replican como parte del cromosoma bacteriano. Por tanto, no hay autorreplicaci\u00f3n. Este ADN del profago se transmite verticalmente junto con todo el genoma bacteriano a su descendencia, hasta que se induce el ciclo l\u00edtico. <\/p>\n
Durante la inducci\u00f3n, el fago lisog\u00e9nico puede transferir ocasionalmente material gen\u00e9tico del hu\u00e9sped adyacente a su sitio de inserci\u00f3n en el cromosoma de una bacteria a otra, un fen\u00f3meno denominado transducci\u00f3n. De hecho, desde hace a\u00f1os se sabe que los fagos son de gran importancia para la evoluci\u00f3n del genoma bacteriano, y Brussow incluso describi\u00f3 los bacteri\u00f3fagos como un medio de transferencia g\u00e9nica lateral. <\/p>\n
Este proceso puede favorecer la transferencia de genes que confieren una ventaja selectiva al hu\u00e9sped bacteriano, incluidos genes de resistencia a antibi\u00f3ticos; sin embargo, el mismo proceso podr\u00eda aprovecharse terap\u00e9uticamente utilizando fagos para transferir genes que hagan a las bacterias m\u00e1s susceptibles a algunos antibi\u00f3ticos. De hecho, Lu y Collins demostraron in vitro una mayor sensibilidad de E. coli a antibi\u00f3ticos al dirigirse a mecanismos de reparaci\u00f3n del ADN mediante la inyecci\u00f3n de un gen espec\u00edfico que condujo a la sobreexpresi\u00f3n de una prote\u00edna que inhibe este sistema. La inserci\u00f3n g\u00e9nica se logr\u00f3 mediante un bacteri\u00f3fago M13 espec\u00edfico y modificado. De forma interesante, tambi\u00e9n utilizaron la misma t\u00e9cnica en ratones infectados intraperitonealmente con E. coli. La supervivencia aument\u00f3 en los ratones tratados simult\u00e1neamente con antibi\u00f3ticos y fagos modificados. Otros autores han considerado que este enfoque es similar al enfoque general de la fagoterapia, que conduce a la eliminaci\u00f3n directa de bacterias. <\/p>\n
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Otro enfoque consiste en revertir la resistencia de los pat\u00f3genos inyectando genes espec\u00edficos para una cassette de sensibilizaci\u00f3n que confiere susceptibilidad de forma dominante. Esto fue demostrado recientemente por Edgar y colaboradores, que lograron hacer susceptibles bacterias resistentes a estreptomicina y \u00e1cido nalid\u00edxico. <\/p>\n
Por \u00faltimo, la infecci\u00f3n cr\u00f3nica se produce cuando la bacteria es infectada por fagos lisog\u00e9nicos que posteriormente mutan y pierden la capacidad de desencadenar un ciclo de replicaci\u00f3n l\u00edtico. El ADN del fago pasa a formar parte del cromosoma bacteriano y se convierte en una secuencia de profago a largo plazo. <\/p>\n
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En las \u00faltimas dos o tres d\u00e9cadas, la aparici\u00f3n y propagaci\u00f3n generalizadas de bacterias resistentes a antibi\u00f3ticos en todo el mundo se ha convertido en un gran reto terap\u00e9utico.<\/p>\n
Por ejemplo, en EE. UU. se notificaron infecciones por MRSA con una incidencia de aproximadamente 100.000 infecciones graves en 2005, que provocaron 20.000 muertes.<\/p>\n
Las opciones terap\u00e9uticas limitadas para tratar las principales bacterias multirresistentes (MDR), conocidas bajo el acr\u00f3nimo pat\u00f3genos ESKAPE (por Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.), se han convertido ya en muchas UCI de todo el mundo en una crisis sanitaria inminente.<\/p>\n
El tratamiento de pacientes con pat\u00f3genos MDR, seg\u00fan Morales et al., incrementa el coste total de la atenci\u00f3n y prolonga la duraci\u00f3n de la estancia hospitalaria. <\/p>\n
En todas las profesiones sanitarias existe una necesidad \u00e9tica de hacer todo lo que est\u00e9 en nuestra mano para preservar la eficacia de los antibi\u00f3ticos y reconocer que este valioso recurso se desperdicia por el uso a menudo innecesario e inadecuado de antibi\u00f3ticos, lo que favorece la adquisici\u00f3n y la propagaci\u00f3n de genes de resistencia a antibi\u00f3ticos. La resistencia a los antibi\u00f3ticos se considera actualmente una emergencia sanitaria y muchos reclaman el desarrollo de nuevos medios para combatirla. Sin embargo, los antibi\u00f3ticos no se desarrollan en funci\u00f3n del beneficio directo para el p\u00fablico, sino seg\u00fan criterios de libre mercado. A pesar de la demanda de desarrollar nuevos antibi\u00f3ticos en la Uni\u00f3n Europea (UE) y en Estados Unidos (EE. UU.), <\/p>\n
Declaraci\u00f3n de la World Medical Association sobre la resistencia a los antimicrobianos www.wma.net\/e\/policy\/a19htm: faltan nuevos antibi\u00f3ticos en la cartera de desarrollo.<\/p>\n
Sin duda se necesita un enfoque completamente nuevo, no antibi\u00f3tico, para tratar pat\u00f3genos bacterianos. La reintroducci\u00f3n de la fagoterapia podr\u00eda ser una alternativa bienvenida a la quimioterapia antimicrobiana en esta fase de propagaci\u00f3n progresiva de pat\u00f3genos bacterianos MDR, junto con la falta de nuevos antibi\u00f3ticos para combatirlos. <\/p>\n
Adem\u00e1s, la necesidad de aplicaciones de fagos supera con creces su uso en infecciones humanas. De hecho, se ha descrito el uso de bacteri\u00f3fagos en diversas situaciones, incluidas (entre otras): seguridad alimentaria, <\/p>\n
aplicaciones veterinarias y aplicaciones diagn\u00f3sticas cl\u00ednicas como la detecci\u00f3n y tipificaci\u00f3n de bacterias en infecciones humanas.<\/p>\n
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Los bacteri\u00f3fagos son antibi\u00f3ticos naturales capaces de regular poblaciones bacterianas induciendo lisis bacteriana. Son activos frente a bacterias grampositivas, as\u00ed como frente a bacterias gramnegativas. <\/p>\n
Dado que el mecanismo de acci\u00f3n de la lisis por fagos es completamente distinto del de los antibi\u00f3ticos, se mantiene la actividad frente a bacterias que presentan m\u00faltiples mecanismos de resistencia a antibi\u00f3ticos.<\/p>\n
Debido a su especificidad, la fagoterapia tiene un espectro antibacteriano estrecho, con un efecto limitado a una sola especie o, en algunos casos, a una sola cepa dentro de una especie. Esto limita la \u201cpresi\u00f3n\u201d y el importante da\u00f1o colateral que los antibi\u00f3ticos causan en bacterias circundantes no diana. Los antibi\u00f3ticos alteran todo el microbioma del paciente, no solo el pat\u00f3geno diana previsto. Chibani-Chennoufi et al. mostraron que, tras la administraci\u00f3n oral de una fagoterapia dirigida contra E. coli, el impacto sobre la microbiota intestinal en ratones fue escaso. La preservaci\u00f3n de gran parte del microbioma existente durante la fagoterapia se confirm\u00f3 en estudios microbianos cuidadosos en voluntarios adultos sanos que tomaron un c\u00f3ctel de 9 fagos. <\/p>\n
La fagoterapia tambi\u00e9n evita el posible sobrecrecimiento de pat\u00f3genos secundarios.<\/p>\n
Dado que actualmente no existen grandes ensayos aleatorizados y controlados, resulta dif\u00edcil evaluar los efectos adversos y su posible impacto. Seg\u00fan los informes procedentes de Polonia y de la antigua Uni\u00f3n Sovi\u00e9tica, la fagoterapia parece no presentar efectos adversos significativos. El hecho de que los bacteri\u00f3fagos solo interact\u00faen con c\u00e9lulas bacterianas y no interfieran con c\u00e9lulas de mam\u00edferos podr\u00eda explicar la ausencia de efectos secundarios da\u00f1inos. La infranotificaci\u00f3n podr\u00eda ser otra explicaci\u00f3n. No obstante, la excelente tolerabilidad del tratamiento con fagos se ha demostrado en estudios precl\u00ednicos en diversos modelos animales y en m\u00faltiples estudios observacionales en pacientes y sujetos sanos. Con la administraci\u00f3n sist\u00e9mica, los fagos se distribuyen ampliamente, incluida la capacidad de atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica, lo que permite utilizar estos agentes en infecciones del sistema nervioso central. <\/p>\n
De forma interesante, al menos algunos fagos tambi\u00e9n muestran la capacidad de destruir biopel\u00edculas bacterianas.<\/p>\n
La fagoterapia puede influir en la respuesta inflamatoria a una infecci\u00f3n. En 51 pacientes con diversas infecciones supurativas de larga duraci\u00f3n, la liberaci\u00f3n de TNF\u03b1 in vivo e in vitro tras la estimulaci\u00f3n con LPS se atenu\u00f3 en funci\u00f3n del patr\u00f3n inicial del nivel s\u00e9rico de TNF\u03b1. La liberaci\u00f3n de IL-6 solo se redujo de forma significativa in vivo. La prote\u00edna C reactiva y el recuento de leucocitos no se vieron afectados inicialmente en esta poblaci\u00f3n de pacientes, mientras que disminuyeron de forma significativa entre el d\u00eda 9 y el d\u00eda 32 en 37 pacientes que recibieron fagoterapia oral contra osteomielitis, infecci\u00f3n de pr\u00f3tesis articular, infecciones cut\u00e1neas y de tejidos blandos y, en un caso, infecci\u00f3n pulmonar. <\/p>\n
Se trat\u00f3 de un estudio observacional sin grupo de control y, por tanto, debe interpretarse con cautela. En una observaci\u00f3n m\u00e1s reciente, la PCR solo se vio afectada en pacientes cuyo nivel s\u00e9rico inicial de PCR era superior a 10 mg\/dl. <\/p>\n
Los gl\u00f3bulos blancos tambi\u00e9n pueden verse influenciados por la fagoterapia: en pacientes, tras 3 semanas y 3 meses de terapia, se observaron precursores de neutr\u00f3filos aumentados y un \u00edndice de fagocitosis reducido para Staphylococcus aureus en comparaci\u00f3n con donantes sanos. Recientemente se ha publicado una revisi\u00f3n amplia sobre la modificaci\u00f3n de las respuestas inmunitarias durante la fagoterapia. <\/p>\n
Por \u00faltimo, los aspectos econ\u00f3micos de la fagoterapia son prometedores. A pesar de que la duraci\u00f3n del tratamiento se prolong\u00f3 de forma significativa, los costes de la fagoterapia fueron inferiores a los de un tratamiento antibi\u00f3tico convencional, como se mostr\u00f3 en 6 pacientes con diversas infecciones por estafilococos, incluido Staphylococcus aureus resistente a meticilina. <\/p>\n
Sobre todo, la posibilidad de que los bacteri\u00f3fagos presenten una eficacia mejorada en comparaci\u00f3n con los antibi\u00f3ticos es la mayor esperanza de futuro. Smith y colaboradores demostraron este hallazgo por primera vez a principios de la d\u00e9cada de 1980, cuando indujeron una infecci\u00f3n letal por E. coli en ratones con una cepa altamente virulenta que expresaba una c\u00e1psula polisac\u00e1rida K1. <\/p>\n
Una \u00fanica dosis intramuscular de fagos anti-K1 fue tan eficaz como varias inyecciones de estreptomicina y fue superior a varias dosis intramusculares de tetraciclina, ampicilina, cloranfenicol o trimetoprim para curar a los animales. Hasta donde sabemos, esta observaci\u00f3n nunca se ha confirmado en infecciones humanas. <\/p>\n
<\/p>\n
A pesar de todas las ventajas resumidas anteriormente, estamos lejos de poder denominar a los fagos un \u201cremedio milagroso\u201d para tratar cualquier tipo de infecci\u00f3n. De hecho, a\u00fan deben establecerse la dosis \u00f3ptima, la v\u00eda de administraci\u00f3n, la frecuencia y la duraci\u00f3n del tratamiento antes de considerar ensayos cl\u00ednicos generalizados. <\/p>\n
El principal inconveniente de la fagoterapia es la necesidad de determinar con rapidez y precisi\u00f3n el microorganismo etiol\u00f3gico exacto que causa la infecci\u00f3n. La extraordinaria especificidad de la fagoterapia frente a determinados pat\u00f3genos es una gran ventaja, pero tambi\u00e9n una carga. Debe aislarse y cultivarse una muestra cl\u00ednica mediante procedimientos diagn\u00f3sticos microbiol\u00f3gicos est\u00e1ndar para identificar el pat\u00f3geno, antes de poder definir una soluci\u00f3n de bacteri\u00f3fagos espec\u00edfica y administrarla posteriormente al paciente. Las innovaciones en el diagn\u00f3stico bacteriano r\u00e1pido mediante m\u00e9todos gen\u00f3micos o el uso de espectrometr\u00eda de masas podr\u00edan ayudar. Sin embargo, en la mayor\u00eda de los laboratorios de microbiolog\u00eda cl\u00ednica y en entornos sanitarios con recursos limitados, este es un proceso que consume tiempo. <\/p>\n
Este problema podr\u00eda resolverse potencialmente mediante el uso de c\u00f3cteles de fagos listos para usar. La selecci\u00f3n de fagos potentes de una colecci\u00f3n disponible tras la tipificaci\u00f3n por fagos de las bacterias aisladas define el denominado tratamiento con c\u00f3ctel de fagos compuesto. Por \u00faltimo, si no existe un preparado de fagos activo disponible frente a un pat\u00f3geno grave, puede aislarse directamente del entorno antes de prepararlo para su uso. <\/p>\n
Por ejemplo, durante el reciente brote de E. coli O104:H4 en Alemania, se encontraron fagos l\u00edticos activos en la colecci\u00f3n del Instituto Eliava (Georgia), as\u00ed como en las aguas residuales del Hospital Militar de Bruselas (B\u00e9lgica). <\/p>\n
La elecci\u00f3n del bacteri\u00f3fago para la terapia se limita a fagos l\u00edticos.<\/p>\n
De hecho, los fagos lisog\u00e9nicos inducen una lisis retardada, lo que impide el uso de estos fagos en una infecci\u00f3n aguda. Aunque existen m\u00e9todos estandarizados para generar c\u00f3cteles de fagos, no hay directrices oficiales claras. <\/p>\n
La estabilidad de los virus en relaci\u00f3n con su susceptibilidad a diversos factores externos y f\u00edsicos se ha revisado recientemente y podr\u00eda ser responsable de algunas dificultades en la fabricaci\u00f3n de soluciones estables.<\/p>\n
Otra preocupaci\u00f3n de la fagoterapia es la capacidad potencial de los bacteri\u00f3fagos para transferir ADN de una bacteria a otra. Esta transferencia de material gen\u00e9tico o transducci\u00f3n podr\u00eda ser responsable de la transferencia de determinantes de patogenicidad y factores de virulencia, lo que podr\u00eda conducir al desarrollo de un nuevo microbio o de bacterias a\u00fan m\u00e1s resistentes. <\/p>\n
Por tanto, ser\u00eda preferible utilizar fagos que no sean capaces de empaquetar ADN adicional del hu\u00e9sped, o fagos que utilicen el ADN del hu\u00e9sped para sintetizar su propio ADN. Esta t\u00e9cnica ya se ha utilizado con \u00e9xito en la fagoterapia. <\/p>\n
El genoma de muchos fagos se ha descifrado y cada mes se publican informes sobre secuencias g\u00e9nicas reci\u00e9n identificadas. Sin embargo, estamos lejos de conocer el genoma de cada tipo de fago y la funci\u00f3n de muchos de estos genes sigue siendo desconocida. Por ejemplo, los genes ORFan encontrados en algunos fagos no presentan similitud con ning\u00fan otro gen en la base de datos gen\u00f3mica. A\u00fan debe aclararse el papel de estos genes en la promoci\u00f3n de efectos secundarios perjudiciales. <\/p>\n
Al final de su acci\u00f3n antibacteriana, los fagos l\u00edticos inducen la lisis de bacterias y liberan diversas sustancias bacterianas, como endotoxina (LPS) de bacterias gramnegativas. Esto puede ser responsable de diversos efectos adversos en el hu\u00e9sped, como el desarrollo de una cascada inflamatoria que conduce al fallo multiorg\u00e1nico. No obstante, este problema potencial tambi\u00e9n afecta a los antibi\u00f3ticos bactericidas de acci\u00f3n r\u00e1pida disponibles actualmente. <\/p>\n
Dado que son virus, los bacteri\u00f3fagos pueden ser considerados por el sistema inmunitario del paciente como un posible invasor y, por tanto, ser eliminados r\u00e1pidamente de la circulaci\u00f3n sist\u00e9mica por el sistema reticuloendotelial antes de poder acumularse en el bazo o el h\u00edgado, o ser inactivados por mecanismos de defensa inmunitaria adaptativa. Esto puede conducir a una eficacia reducida con el uso prolongado o repetido. <\/p>\n
Por \u00faltimo, el desarrollo de mecanismos de resistencia por parte del hu\u00e9sped bacteriano, ya sea por mutaci\u00f3n y selecci\u00f3n o por adquisici\u00f3n de fagos templados, podr\u00eda conducir a una menor eficacia de los fagos. Existen al menos 4 mecanismos que pueden estar implicados en la resistencia bacteriana a un fago espec\u00edfico. La p\u00e9rdida o ausencia de receptor, la modificaci\u00f3n estructural y\/o el enmascaramiento del receptor impiden la adsorci\u00f3n del fago a la bacteria y evitan la capacidad posterior de generar nuevos fagos. La p\u00e9rdida de receptor puede producirse cuando se modifica la composici\u00f3n de la superficie celular, como se ha mostrado para Bordetella spp. <\/p>\n
En el caso de la prote\u00edna TraT de E. coli se ha identificado una modificaci\u00f3n estructural que modifica la conformaci\u00f3n de OmpA (Outer-Membrane Protein A), el receptor de fagos similares a T-even. La secreci\u00f3n de diversas mol\u00e9culas (como exopolisac\u00e1ridos de Pseudomonas spp. o glicoconjugados de Enterobacteriacae) puede enmascarar el receptor, pero los fagos pueden contrarrestarlo seleccionando un nuevo receptor o secretando la enzima que degrada el exopolisac\u00e1rido. <\/p>\n
Otros mecanismos de resistencia incluyen la prevenci\u00f3n de la integraci\u00f3n del ADN del fago mediante el sistema de exclusi\u00f3n de superinfecci\u00f3n (Sie), la degradaci\u00f3n del ADN del fago por el sistema defensivo de restricci\u00f3n-modificaci\u00f3n o por Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR), y el bloqueo de la replicaci\u00f3n y transcripci\u00f3n del fago, la traducci\u00f3n o el ensamblaje de viriones mediante el sistema de infecci\u00f3n abortiva.<\/p>\n
Afortunadamente, seg\u00fan los informes, la frecuencia de resistencias in vivo durante la fagoterapia ha sido hasta ahora baja, en contraste con los an\u00e1lisis de resistencia in vitro observados. Adem\u00e1s, el aislamiento de nuevos fagos activos del entorno o el aislamiento progresivo de fagos \u201cadaptados\u201d podr\u00eda ofrecer una nueva opci\u00f3n terap\u00e9utica. <\/p>\n
En la mayor\u00eda de los pa\u00edses, la fagoterapia no est\u00e1 cubierta por el seguro sanitario p\u00fablico, lo que supone un posible problema financiero para algunos pacientes. Existen algunas excepciones. Las autoridades suizas han decidido reembolsar los costes de la medicina complementaria durante un periodo de 6 a\u00f1os mientras se eval\u00faa su eficacia, y el presidente de la ciudad de Wroclaw (donde se encuentra el Instituto Hirszfeld), en Polonia, ha creado un programa para cubrir los costes de la fagoterapia para los residentes de la ciudad; 2 ejemplos a seguir seg\u00fan Myedzybrodzki. <\/p>\n
Dado que los virus bacterianos no se reconocen actualmente como medicamentos, la normativa farmacol\u00f3gica vigente, las definiciones y los est\u00e1ndares en Europa no se adaptan adecuadamente a los preparados de fagos. Por este motivo, un grupo de investigaci\u00f3n belga y algunos miembros del Instituto Pasteur de Par\u00eds desarrollaron PHAGE (Phage Human Application Group Europe), una organizaci\u00f3n internacional sin \u00e1nimo de lucro, con el objetivo de desarrollar un marco espec\u00edfico para el uso de bacteri\u00f3fagos. <\/p>\n
La autorizaci\u00f3n regulatoria sigue siendo otro obst\u00e1culo. Adem\u00e1s de las preocupaciones de seguridad, ni la agencia estadounidense FDA ni la Agencia Europea de Medicamentos disponen de un procedimiento de aprobaci\u00f3n que pueda acomodar f\u00e1cilmente las combinaciones de fagos en constante cambio que las empresas deben desarrollar para adelantarse a la evoluci\u00f3n de las bacterias MDR. <\/p>\n
Se han generado numerosos datos experimentales desde los dos estudios pioneros de Smith y Huggins, que a principios de la d\u00e9cada de 1980 demostraron el papel potencial de los bacteri\u00f3fagos en el control de infecciones sist\u00e9micas y enteritis en ratones, terneros, lechones y corderos.<\/p>\n
Los ratones se han estudiado ampliamente como animales de experimentaci\u00f3n, pero tambi\u00e9n existen informes de fagoterapia en modelos de laboratorio de infecciones en ratas, pollos, conejos, terneros y corderos. Se evaluaron distintos modelos de infecci\u00f3n, como la inyecci\u00f3n intraperitoneal de bacterias vivas que condujo a una infecci\u00f3n sist\u00e9mica con bacteriemia, la inyecci\u00f3n intramuscular de bacterias, una infecci\u00f3n del sistema nervioso central, una infecci\u00f3n pulmonar, abscesos hep\u00e1ticos, una enteritis, una infecci\u00f3n urinaria, una infecci\u00f3n \u00f3sea, infecciones cut\u00e1neas y de heridas. Entre las bacterias utilizadas en estos modelos se incluyeron E. coli, bacterias MDR (Pseudomonas aeruginosa, E. coli y K. pneumoniae productoras de ESBL, Enterococcus faecium resistente a vancomicina), Staphylococcus aureus y Chronobacter turicensis. Algunas cepas se aislaron directamente de pacientes. Las v\u00edas de administraci\u00f3n de la fagoterapia evaluadas incluyen la inyecci\u00f3n intraperitoneal, la administraci\u00f3n oral o intrag\u00e1strica, aplicaciones t\u00f3picas, inyecciones subcut\u00e1neas e intramusculares y la administraci\u00f3n intranasal. Aunque en algunos estudios la administraci\u00f3n de fagos se consider\u00f3 una medida profil\u00e1ctica, el tratamiento se administr\u00f3 por lo general como una dosis \u00fanica tras el desaf\u00edo bacteriano y, en algunos estudios, se retras\u00f3 hasta que los animales mostraron s\u00edntomas de infecci\u00f3n como diarrea o signos claros de infecci\u00f3n grave. <\/p>\n
En conjunto, estos estudios mostraron efectos positivos sobre la mortalidad con fagoterapia y, en 3 estudios en los que se evalu\u00f3 la mortalidad, los resultados fueron significativamente mejores que con los antibi\u00f3ticos utilizados como comparadores.<\/p>\n
En un estudio de un modelo de infecci\u00f3n \u00f3sea en ratas, el tratamiento combinado antibi\u00f3tico-bacteri\u00f3fago redujo de forma significativa el cultivo cuantitativo del sitio infectado al final del estudio en comparaci\u00f3n con ambas modalidades de tratamiento administradas por separado.<\/p>\n
En el primer informe sobre el uso de bacteri\u00f3fagos en humanos se describi\u00f3 la eficacia en for\u00fanculos cut\u00e1neos por estafilococos, y d\u2019Herelle resumi\u00f3 en 1931 todo su trabajo cl\u00ednico. En la d\u00e9cada de 1930 hubo un gran n\u00famero de publicaciones y una monograf\u00eda completa de la revista La M\u00e9dicine se ocup\u00f3 de las aplicaciones de fagos en enfermedades humanas. Se describi\u00f3 el tratamiento del tifus, colitis causada por Shigella y Salmonella spp., peritonitis, infecciones cut\u00e1neas, infecciones quir\u00fargicas (principalmente abscesos de diversas localizaciones), septicemia, infecciones urinarias e infecciones otorrinolaringol\u00f3gicas (otitis externa y surcos nasales).<\/p>\n
Sin embargo, como ya se ha descrito, el entusiasmo por la terapia f\u00e1gica en los pa\u00edses occidentales disminuy\u00f3 en la d\u00e9cada de 1930 debido a los informes de Eaton y colaboradores, y tambi\u00e9n como consecuencia del descubrimiento y el f\u00e1cil uso de los antibi\u00f3ticos. El uso de bacteri\u00f3fagos continu\u00f3 en los pa\u00edses del este, y con el tiempo se publicaron numerosos informes, principalmente en Polonia y Georgia (antigua URSS). El uso de literatura no inglesa (principalmente rusa y polaca) probablemente explica el hecho de que estos informes se limitaran al pa\u00eds de origen de los autores. Recientemente, varios autores publicaron un resumen de esta literatura; sin embargo, debemos tener en cuenta que la mayor\u00eda de los datos publicados provienen de estudios no aleatorizados y no controlados. <\/p>\n
De hecho, el primer estudio controlado de fase I aleatorizado realizado en los Estados Unidos se public\u00f3 en 2009. Evalu\u00f3 la seguridad de un c\u00f3ctel de fagos dirigido contra E. coli, S. aureus y Pseudomonas aeruginosa en 42 pacientes con \u00falceras venosas cr\u00f3nicas en las piernas. El estudio no pudo demostrar resultados positivos como la tasa o frecuencia de curaci\u00f3n, pero los autores no observaron efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Otro estudio aleatorizado se llev\u00f3 a cabo en el Reino Unido y examin\u00f3 la eficacia de la aplicaci\u00f3n de una soluci\u00f3n con 6 bacteri\u00f3fagos en los o\u00eddos de pacientes con otitis cr\u00f3nica causada por Pseudomonas aeruginosa. El n\u00famero de colonias de P. aeruginosa en el grupo tratado disminuy\u00f3 significativamente en este estudio bien realizado, doble ciego y controlado con placebo, mientras que varios indicadores cl\u00ednicos subjetivos mejoraron en estos pacientes. De hecho, los pacientes informaron de una menor intensidad de s\u00edntomas como malestar, picaz\u00f3n, humedad y olor desagradable. Del mismo modo, los m\u00e9dicos responsables de los pacientes (y cegados al tratamiento asignado) informaron de una reducci\u00f3n de las observaciones cl\u00ednicas como eritema\/inflamaci\u00f3n, ulceraciones\/granulaciones\/p\u00f3lipos y olores. No se informaron efectos secundarios. <\/p>\n
Recientemente, se realiz\u00f3 un peque\u00f1o estudio de fase I con 9 pacientes tratados en el Centro de Quemados del Hospital Militar Reina Astrid en Bruselas, B\u00e9lgica. Los pacientes fueron tratados localmente con el c\u00f3ctel de fagos BFC-1, que conten\u00eda 3 fagos l\u00edticos: un miovirus, un podovirus contra Pseudomonas aeruginosa y un miovirus dirigido contra Staphylococcus aureus. Una gran secci\u00f3n quemada fue expuesta a una \u00fanica aplicaci\u00f3n en aerosol, mientras que una parte distante de la herida sirvi\u00f3 como control. Aunque los resultados completos a\u00fan no se han publicado, no se inform\u00f3 ning\u00fan problema de seguridad. <\/p>\n
Finalmente, un estudio controlado aleatorizado confirm\u00f3 la seguridad de una soluci\u00f3n de fagos administrada por v\u00eda oral en pacientes sanos no infectados.<\/p>\n
Los bacteri\u00f3fagos son una posible herramienta alternativa para el tratamiento de infecciones bacterianas, incluidas las causadas por pat\u00f3genos multirresistentes. De hecho, la terapia f\u00e1gica presenta varias ventajas y se informan pocos eventos adversos, pero no se puede descartar una subnotificaci\u00f3n. Sin embargo, se necesitan m\u00e1s estudios bien realizados para definir el papel y la seguridad de la terapia f\u00e1gica en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria para el tratamiento de pacientes con diversas infecciones. <\/p>\n
Adem\u00e1s, el uso directo de prote\u00ednas codificadas por fagos como endolisinas, exopolisacaridasas y holinas ha demostrado ser una alternativa prometedora a los productos antibacterianos. Sin embargo, este tema exceder\u00eda el alcance de esta revisi\u00f3n.\u00bb <\/p>\n
<\/p>\n
Traducci\u00f3n autom\u00e1tica de la fuente: https:\/\/doi.org\/10.4161\/viru.25991<\/p>\n
Xavier Wittebole, Sophie De Roock & Steven M Opal<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
\u201cCon la introducci\u00f3n de la nueva revista Bacteriophage a principios de 2011, Alexander Sulakvelidze defini\u00f3 los bacteri\u00f3fagos como \u00ablos organismos m\u00e1s ubicuos de la Tierra, que desempe\u00f1an un papel importante en el mantenimiento del equilibrio microbiano en este planeta. De hecho, los bacteri\u00f3fagos o fagos est\u00e1n en todas partes donde est\u00e1 presente su hu\u00e9sped bacteriano\u00bb. […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":8222,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_bbp_topic_count":0,"_bbp_reply_count":0,"_bbp_total_topic_count":0,"_bbp_total_reply_count":0,"_bbp_voice_count":0,"_bbp_anonymous_reply_count":0,"_bbp_topic_count_hidden":0,"_bbp_reply_count_hidden":0,"_bbp_forum_subforum_count":0,"footnotes":""},"categories":[250],"tags":[],"class_list":["post-8221","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-bacteriofagos"],"jetpack_featured_media_url":"https:\/\/www.phage.help\/wp-content\/uploads\/2019\/10\/pharmacy-2979444_1280.jpg","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8221","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8221"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8221\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/8222"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8221"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=8221"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=8221"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}