{"id":8242,"date":"2019-11-15T16:27:18","date_gmt":"2019-11-15T15:27:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.phage.help\/sin-categorizar\/efectos-diversos-especificos-de-los-fagos-de-los-virus-bacterianos-sobre-el-sistema-inmunitario\/"},"modified":"2019-11-15T16:27:18","modified_gmt":"2019-11-15T15:27:18","slug":"efectos-diversos-especificos-de-los-fagos-de-los-virus-bacterianos-sobre-el-sistema-inmunitario","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.phage.help\/es\/bacteriofagos\/efectos-diversos-especificos-de-los-fagos-de-los-virus-bacterianos-sobre-el-sistema-inmunitario\/","title":{"rendered":"Efectos diversos espec\u00edficos de los fagos de los virus bacterianos sobre el sistema inmunitario"},"content":{"rendered":"

\u00abCon la creciente amenaza de las resistencias a los antibi\u00f3ticos, el inter\u00e9s por la terapia con fagos (TF) como posible soluci\u00f3n a esta crisis ha aumentado r\u00e1pidamente. En los \u00faltimos tiempos se han publicado varios informes que describen el tratamiento exitoso de pacientes con infecciones bacterianas resistentes a los antibi\u00f3ticos potencialmente mortales, incluidos receptores de trasplante alog\u00e9nico de pulm\u00f3n y tratamientos con fagos modificados gen\u00e9ticamente. Adem\u00e1s, en EE. UU. se ha abierto el primer centro de TF, tras la creaci\u00f3n de una unidad similar en B\u00e9lgica. Estos avances confirman nuestra decisi\u00f3n de fundar en 2005 la primera unidad de este tipo, que opera de conformidad con la UKORE y la normativa nacional, lo que ha contribuido a allanar el camino para futuros progresos en la TF como opci\u00f3n para combatir la crisis de la resistencia a los antibi\u00f3ticos. Numerosas pruebas procedentes de estudios observacionales apuntan a la seguridad de la TF. Adem\u00e1s, se han completado y est\u00e1n en curso varios ensayos cl\u00ednicos (incluido uno conforme a todos los est\u00e1ndares requeridos de buena pr\u00e1ctica m\u00e9dica y medicina basada en la evidencia). Sin embargo, estos estudios a\u00fan no han aportado la prueba definitiva de la eficacia de la TF[1-4]. Mientras contin\u00faa la lucha por el registro y la comercializaci\u00f3n de los fagos como medicamentos, se han acumulado datos paralelos que sugieren que los fagos pueden interactuar no solo con bacterias, sino tambi\u00e9n con c\u00e9lulas eucariotas (incluidas las c\u00e9lulas del sistema inmunitario). Por lo tanto, no puede excluirse que, en el futuro, la investigaci\u00f3n se desplace hacia las interacciones fago-sistema inmunitario, mientras que hasta ahora ha predominado el trabajo sobre las interacciones de los fagos con su objetivo natural (las bacterias). Cabe esperar que los avances simult\u00e1neos en ambos \u00e1mbitos de investigaci\u00f3n puedan aportar resultados positivos para la salud humana, tanto en la lucha contra las infecciones bacterianas resistentes a los antibi\u00f3ticos como en el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores con toxicidad m\u00ednima y una eficacia satisfactoria[4,5]. <\/em><\/p>\n

Hemos formulado una hip\u00f3tesis seg\u00fan la cual los fagos presentes en el intestino pueden migrar a la sangre, la linfa y los \u00f3rganos, mediar efectos antiinflamatorios y contribuir a la tolerancia inmunol\u00f3gica y a la homeostasis inmunitaria, tanto in situ como en otras partes del organismo[6]. Los resultados de los estudios lo confirman y, adem\u00e1s, cada d\u00eda m\u00e1s de 30.000 millones de fagos atraviesan por transcitosis el epitelio intestinal y se distribuyen por la sangre, la linfa y los \u00f3rganos[7]. Asimismo, otros tipos celulares, incluidas las c\u00e9lulas inmunitarias, tambi\u00e9n pueden captar fagos mediante la v\u00eda endoc\u00edtica[8]. <\/em><\/p>\n

El concepto emergente del fago, que abarca no solo depredadores bacterianos, sino tambi\u00e9n posibles sustancias antiinflamatorias e inmunomoduladoras, requiere una investigaci\u00f3n adicional detallada. Un punto cr\u00edtico que debe aclararse es la especificidad de los fagos a la hora de mediar determinadas respuestas inmunitarias. Los fagos son conocidos por su alta especificidad frente a bacterias, establecida desde hace d\u00e9cadas, que se utiliza en la tipificaci\u00f3n por fagos para clasificar distintas cepas bacterianas. \u00bfLas actividades inmunotr\u00f3picas tambi\u00e9n son espec\u00edficas de los fagos o los fagos inducen respuestas similares independientemente del tipo de fago? <\/em><\/p>\n

Se supone que las prote\u00ednas de la c\u00e1pside del fago pueden ser las principales responsables de las propiedades biol\u00f3gicas del fago que no est\u00e1n relacionadas con las interacciones con bacterias. Estas prote\u00ednas difieren en su inmunogenicidad y pueden provocar distintas respuestas de anticuerpos frente a los fagos, lo que tambi\u00e9n depende de la v\u00eda de administraci\u00f3n. Adem\u00e1s, distintas cepas de un fago hom\u00f3logo que reconoce una bacteria determinada pueden expresar prote\u00ednas diferentes[9,10] y conferir al fago funciones distintas (p. ej., persistencia en la circulaci\u00f3n y efectos antimetast\u00e1sicos). Por ejemplo, una mutante del fago T4, HAP1, con una prote\u00edna Hoc no funcional, es m\u00e1s susceptible a las c\u00e9lulas de Kupffer del h\u00edgado y se elimina m\u00e1s r\u00e1pidamente que su cepa parental. Tambi\u00e9n existen diferencias entre HAP1 y el fago T4 en sus interacciones con las c\u00e9lulas T y el fibrin\u00f3geno[11,12]. <\/em>
\nLos primeros estudios sobre los efectos de los fagos en otras funciones inmunitarias sugieren que dichos efectos tambi\u00e9n pueden variar seg\u00fan el tipo de fago. Por ejemplo, el col\u00edfago T4 purificado inhibe la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas T humanas inducida a trav\u00e9s del complejo CD3-TCR, mientras que el fago estafiloc\u00f3cico purificado ejerce un efecto coestimulador[12]. Un estudio detallado sobre fagos de Staphylococcus y Pseudomonas mostr\u00f3 que, aunque estos fagos induc\u00edan respuestas similares en c\u00e9lulas mononucleares de sangre perif\u00e9rica humana mediante la regulaci\u00f3n al alza de la expresi\u00f3n g\u00e9nica de citocinas antiinflamatorias (antagonista del receptor de IL-1) y de supresores de la se\u00f1alizaci\u00f3n de citocinas 3, su influencia sobre otras funciones inmunitarias estaba restringida al fago espec\u00edfico. La citocina IL-10, protolerog\u00e9nica y antiinflamatoria, fue inducida por todos los fagos de Pseudomonas probados, pero no por un fago de Staphylococcus. Por otro lado, este \u00faltimo fago indujo TNF\u03b1, mientras que solo dos de los cuatro fagos de Pseudomonas estudiados tuvieron efectos similares. Adem\u00e1s, el gen TLR4 fue regulado a la baja exclusivamente por un fago Pseudomonas PMN, lo que sugiere su efecto antiinflamatorio (la activaci\u00f3n de TLR4 provoca la secreci\u00f3n de citocinas proinflamatorias)[13]. La diversidad del efecto de los fagos sobre el sistema inmunitario tambi\u00e9n fue confirmada por datos m\u00e1s recientes, que muestran que un fago filamentoso Pf de Pseudomonas inhibe la producci\u00f3n de TNF y la fagocitosis, mientras que un fago filamentoso de Escherichia coli no presenta tales efectos[8]. Adem\u00e1s, nuestros datos sugieren que tanto el col\u00edfago T4 como el fago A5\/80 de Staphylococcus aureus reducen significativamente la expresi\u00f3n de genes del adenovirus humano, pero la s\u00edntesis de ADN viral solo es inhibida por el col\u00edfago T4[14]. Asimismo, existen indicios de que los fagos temperados y l\u00edticos pueden diferir en su efecto sobre el sistema inmunitario[8]. De hecho, los profagos son el principal factor de la heterogeneidad bacteriana del sistema inmunitario entre cepas, que se manifiesta como variaci\u00f3n de las respuestas inmunitarias adaptativas de c\u00e9lulas T y B de linfocitos humanos in vitro frente a S. aureus y Streptococcus pyogenes[15]. <\/em><\/p>\n

Los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de los fagos tambi\u00e9n pueden ser espec\u00edficos de c\u00e9lulas y tejidos. La administraci\u00f3n intranasal de 536_P1 (pero no de LM33-P1) col\u00edfago en ratones con neumon\u00eda experimental provoc\u00f3 un aumento de citocinas y quimiocinas pulmonares antivirales. Ninguno de los dos fagos provoc\u00f3 cambios en los niveles de citocinas\/quimiocinas en sangre, lo que tambi\u00e9n sugiere que los efectos de los fagos sobre el sistema inmunitario pueden manifestarse de forma diferente en distintos compartimentos del organismo[16]. La capacidad del fago para mediar una actividad espec\u00edfica de tejido fue confirmada por Pincus et al.[17], donde el fago estafiloc\u00f3cico no indujo citocinas proinflamatorias en c\u00e9lulas mononucleares de sangre perif\u00e9rica humana, pero pudo inducir IFN-\u03b3 en queratinocitos humanos. Adem\u00e1s, hemos demostrado que el fago estafiloc\u00f3cico A5\/80 aumenta la expresi\u00f3n de Il-2 en la l\u00ednea celular A549[18], una actividad que a\u00fan no se ha descrito para el efecto de los fagos sobre otros tipos celulares en estudios in vitro. Recientemente tambi\u00e9n se ha informado de un aumento de los niveles s\u00e9ricos de Il-2 en respuesta a la administraci\u00f3n de fagos en ratones tratados con fagos de Acinetobacter baumannii, pero se desconoce su fuente celular[19].<\/em><\/p>\n

Como se ha mencionado, datos recientes sugieren que los fagos pueden ser internalizados por c\u00e9lulas de mam\u00edfero y mediante un gran n\u00famero de transcitosis a trav\u00e9s de c\u00e9lulas epiteliales intestinales, mientras que las c\u00e9lulas inmunitarias tambi\u00e9n internalizan fagos, en particular las c\u00e9lulas dendr\u00edticas (CD), los monocitos y las c\u00e9lulas B[7,8]. Recientemente hemos descrito una marcada estimulaci\u00f3n dependiente de fagos del gen Hsp72[18]. Esta inducci\u00f3n de un chaper\u00f3n celular conocido puede ser un mecanismo para proteger a las c\u00e9lulas que se someten a transcitosis de una posible lesi\u00f3n por fagos intracelulares. Adem\u00e1s, se sabe que Hsp72 reduce la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas T y la secreci\u00f3n de citocinas independientemente de los est\u00edmulos utilizados, e inhibe la capacidad de las CD para estimular c\u00e9lulas T alog\u00e9nicas. Esto puede indicar que Hsp72 podr\u00eda utilizarse como inmunomodulador[20]. Tambi\u00e9n se ha demostrado que suprime la artritis experimental en ratas[21]. Hemos informado de que los fagos pueden inhibir el desarrollo de artritis inducida por col\u00e1geno en ratones, un modelo experimental de artritis reumatoide[22]. Curiosamente, en este modelo tambi\u00e9n se demostr\u00f3 que Hsp72 suprime la artritis[23]. Es muy posible que la inducci\u00f3n de Hsp72 dependiente de fagos sea, al menos en parte, responsable de la inhibici\u00f3n de las respuestas inmunitarias an\u00f3malas causadas por el fago (incluida la autoinmunidad y la hiperinflamaci\u00f3n)[24]. <\/em>
\nLas interacciones de los fagos con las c\u00e9lulas inmunitarias pueden depender de receptores espec\u00edficos de fagos que posibilitan estas interacciones. Actualmente hay pocos datos disponibles sobre la naturaleza de dichos receptores. Pruzzo et al.[25] propusieron que los col\u00edfagos T3 y T7 podr\u00edan adherirse a c\u00e9lulas epiteliales mediante sus receptores para Klebsiella pneumoniae. Nuestra hip\u00f3tesis apuntaba a una secuencia Lys-Gly-Asp (KGD) presente en una de las prote\u00ednas de la c\u00e1pside del fago T4 como posible ligando para receptores de integrinas celulares[24]. Lehti et al. mostraron que un fago de E. coli puede reconocer y unirse a c\u00e9lulas de neuroblastoma que presentan \u00e1cido polisialico en su superficie[26]. Si el \u00e1cido polisialico es realmente un ligando para receptores de algunos fagos, podr\u00eda permitir que estos fagos se unan a c\u00e9lulas inmunitarias, ya que tambi\u00e9n se ha detectado la presencia de \u00e1cido polisialico en CD humanas, c\u00e9lulas NK y una subpoblaci\u00f3n de c\u00e9lulas T[27,28]. Por tanto, es probable que distintos fagos puedan utilizar diferentes ligandos celulares para unirse y transitosar hacia c\u00e9lulas diana, incluidas las del sistema inmunitario. En particular, una sola sustituci\u00f3n de amino\u00e1cido en una prote\u00edna de la c\u00e1pside del fago puede provocar una mejora >1000 veces en la supervivencia del fago en la circulaci\u00f3n de rat\u00f3n, lo que probablemente refleje interacciones modificadas entre fagos y fagocitos (y quiz\u00e1 otras c\u00e9lulas que endocitan fagos)[29].<\/em><\/p>\n

Los fagos no solo se dirigen a bacterias espec\u00edficas, sino que tambi\u00e9n pueden, al menos en parte, provocar respuestas inmunitarias espec\u00edficas del fago. Estos resultados abren un nuevo y apasionante campo para futuras investigaciones sobre la importancia de tales reacciones para la salud y la enfermedad. Adem\u00e1s, estos datos sugieren que, para su uso en TF, podr\u00eda seleccionarse de forma \u00f3ptima un fago concreto entre distintas cepas de fagos que reconocen una bacteria determinada, teniendo en cuenta tanto su actividad antibacteriana como el tipo de respuesta inmunitaria que puede provocar. Esto es importante en pacientes con inmunodeficiencias, autoinmunidad, receptores de aloinjertos, etc., que, seg\u00fan el tipo de su enfermedad, necesitan estimulaci\u00f3n inmunitaria o inmunosupresi\u00f3n. Obviamente, m\u00e1s investigaciones en este \u00e1mbito pueden allanar el camino para el uso de fagos espec\u00edficos en la inmunomodulaci\u00f3n.\u00bb<\/em><\/p>\n

Traducci\u00f3n de la fuente: https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC6802706\/<\/p>\n

Efectos diversos espec\u00edficos de los fagos de los virus bacterianos sobre el sistema inmunitario
\nAndrzej G\u00f3rski, Ryszard Mi\u0119dzybrodzki, Ewa Jo\u0144czyk-Matysiak, Maciej \u017baczek y Jan Borysowski<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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