Las opciones de tratamiento para la hepatitis alcoh\u00f3lica, una enfermedad hep\u00e1tica asociada con el consumo elevado de alcohol, son limitadas. Estudios en ratones muestran que los microorganismos responsables de esta enfermedad pueden combatirse mediante un tratamiento viral. <\/p>\n
En 1984, el microbi\u00f3logo Barry Marshall se utiliz\u00f3 notoriamente como sujeto de prueba para su investigaci\u00f3n y bebi\u00f3 el contenido de una botella con la bacteria Helicobacter pylori para demostrar que las bacterias causan \u00falceras g\u00e1stricas1. Duan et al.2, que escriben en Nature, no informan de tomar medidas tan dr\u00e1sticas para investigar una conexi\u00f3n bacteriana con una enfermedad. No obstante, su cuidadoso an\u00e1lisis de una enfermedad hep\u00e1tica llamada hepatitis alcoh\u00f3lica en estudios con ratones y el an\u00e1lisis de muestras de personas que padecen la enfermedad tambi\u00e9n proporcionan evidencia llamativa de la participaci\u00f3n de un presunto culpable bacteriano.
\nLa hepatitis alcoh\u00f3lica es una afecci\u00f3n poco comprendida que est\u00e1 relacionada con el consumo elevado de alcohol y es dif\u00edcil de tratar. Experimentos previos en ratones han demostrado que la bacteria intestinal Enterococcus faecalis podr\u00eda estar implicada3. Sin embargo, E. faecalis se considera generalmente un viejo amigo que habita los intestinos de muchos animales en todo el \u00e1rbol evolutivo, desde humanos hasta gusanos nematodos4, que normalmente representan menos del 0,1% de todas las bacterias en muestras fecales de personas sanas5. Sin embargo, despu\u00e9s del tratamiento antibi\u00f3tico, las bacterias del g\u00e9nero Enterococcus aumentan en prevalencia y se convierten en uno de los tipos m\u00e1s comunes de microbios en el intestino6. E. faecalis puede infectar la sangre, el coraz\u00f3n, la vejiga y el cerebro, as\u00ed como dientes que han sido sometidos a una operaci\u00f3n de conducto radicular7,8. <\/p>\n
Duan y sus colegas analizaron muestras fecales humanas. Identificaron E. faecalis en las heces de aproximadamente el 80% de las personas con hepatitis alcoh\u00f3lica que examinaron, y aproximadamente el 30% de las cepas de E. faecalis ten\u00edan genes que codifican una toxina llamada citolisina. Adem\u00e1s, las personas con la enfermedad ten\u00edan casi 3.000 veces m\u00e1s E. faecalis en sus muestras fecales que las personas que no ten\u00edan hepatitis alcoh\u00f3lica. Esto no es una prueba concreta de que la enfermedad sea causada por esta bacteria. Sin embargo, los datos de los autores tambi\u00e9n muestran que la presencia de citolisina en las heces se correlaciona con la mortalidad: el 89% de las personas cuyas muestras fecales conten\u00edan citolisina murieron dentro de los 180 d\u00edas posteriores a la hospitalizaci\u00f3n, en comparaci\u00f3n con solo el 3,8% de las personas que sufr\u00edan hepatitis alcoh\u00f3lica pero cuyas muestras fecales carec\u00edan de la toxina.
\nLos autores investigaron a continuaci\u00f3n la relaci\u00f3n entre E. faecalis y la enfermedad hep\u00e1tica en ratones. Los animales fueron colonizados con cepas de E. faecalis que produc\u00edan citolisina o no, y algunos recibieron entonces una dieta rica en alcohol, mientras que otros recibieron una dieta sin alcohol. Solo los ratones colonizados con E. faecalis productora de citolisina desarrollaron da\u00f1o hep\u00e1tico (Fig. 1a). <\/p>\n
Luego, con ratones libres de g\u00e9rmenes (que no ten\u00edan microorganismos naturales), los autores trasplantaron muestras fecales de personas con hepatitis alcoh\u00f3lica que conten\u00edan cepas de E. faecalis en las que la citolisina estaba presente o ausente. Los ratones con una dieta alta en alcohol colonizados con heces que conten\u00edan citolisina mostraron una serie de signos de da\u00f1o hep\u00e1tico y muerte de c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, mientras que los animales con tal dieta colonizados con heces sin citolisina no mostraron signos importantes de da\u00f1o hep\u00e1tico. <\/p>\n
Para comprender los mecanismos causantes de la enfermedad, los autores aislaron c\u00e9lulas hep\u00e1ticas de los animales y descubrieron que la muerte celular en respuesta a la exposici\u00f3n a citolisina era dependiente de la dosis. La respuesta a la citolisina fue la misma independientemente de si los ratones hab\u00edan recibido una dieta rica en alcohol o no. Esto sugiere que en lugar de que el alcohol cause hepatitis alcoh\u00f3lica mediante el da\u00f1o a las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, el da\u00f1o ocurre porque el alcohol aumenta la permeabilidad de la mucosa intestinal, permitiendo que E. faecalis productora de citolisina alcance el h\u00edgado y cause s\u00edntomas de la enfermedad (Fig. 1a).
\nDadas las limitadas opciones de tratamiento de la hepatitis alcoh\u00f3lica, los autores investigaron si se podr\u00edan tomar medidas para desarrollar una terapia que aproveche virus espec\u00edficos de bacterias, llamados bacteri\u00f3fagos, o fagos para abreviar. Los fagos tienen la ventaja sobre los antibi\u00f3ticos de que son muy espec\u00edficos, evitando as\u00ed matar tambi\u00e9n bacterias beneficiosas. Dado que la superficie de una c\u00e9lula humana difiere sustancialmente de la de una c\u00e9lula bacteriana, no se considera que los fagos infecten c\u00e9lulas animales o humanas9. <\/p>\n
Los fagos se han utilizado durante casi 100 a\u00f1os para eliminar bacterias Salmonella y Shigella de intestinos humanos infectados10. Tambi\u00e9n se han utilizado para eliminar la bacteria pat\u00f3gena Clostridium difficile de intestinos artificiales y de h\u00e1msteres infectados con esta bacteria11,12. Se ha sugerido que alg\u00fan d\u00eda podr\u00edan utilizarse en humanos o animales para remodelar la composici\u00f3n de la comunidad de microorganismos intestinales (la microbiota) para producir una microbiota m\u00e1s saludable, compuesta por m\u00e1s bacterias asociadas con buena salud y menos asociadas con enfermedades13. El potencial de los fagos dirigidos a E. faecalis para combatir enfermedades humanas ya se est\u00e1 discutiendo7, y los fagos pueden matar cepas de E. faecalis resistentes a antibi\u00f3ticos relacionadas con infecciones humanas de huesos y heridas14,15 y caries dental16. Adem\u00e1s, se est\u00e1n desarrollando fagos para su uso en la industria alimentaria para eliminar E. faecalis de cultivos de queso y prevenir la producci\u00f3n de productos de desecho t\u00f3xicos17. <\/p>\n
Para probar si se puede desarrollar un m\u00e9todo para eliminar espec\u00edficamente E. faecalis productora de citolisina de ratones, los autores identificaron algunos fagos que se dirigen a estas bacterias (Fig. 1b), pero dejan intactas otras bacterias intestinales. Los ratones que recibieron muestras fecales humanas y una dieta rica en alcohol y a los que se administraron fagos dirigidos a E. faecalis tuvieron menos da\u00f1o hep\u00e1tico que los ratones que recibieron fagos que mataban otra bacteria que normalmente no se encuentra en animales.
\nEste estudio muestra las ventajas de utilizar fagos en el trabajo detectivesco para investigar las contribuciones de los microbios a la enfermedad. Los autores demuestran que los fagos pueden utilizarse para identificar componentes bacterianos causantes de enfermedades, y tambi\u00e9n destacan la posibilidad de que los fagos puedan ofrecer opciones de tratamiento potenciales. Se requerir\u00edan m\u00e1s pruebas, incluidos ensayos cl\u00ednicos, para evaluar si un enfoque con fagos tendr\u00eda sentido en un contexto humano. Por ejemplo, el tratamiento con fagos puede ayudar a combatir E. faecalis en el intestino antes de que una persona reciba un trasplante de h\u00edgado. <\/p>\n
En el estudio de Duan y sus colegas, los fagos podr\u00edan tratar una enfermedad en la que un componente causal es una bacteria que normalmente se encuentra en el intestino, aunque el sitio de la enfermedad est\u00e9 en otra parte del cuerpo. Aunque muchos investigadores de fagos se centran en el uso de estos virus para tratar enfermedades asociadas con bacterias resistentes a antibi\u00f3ticos, el trabajo de Duan et al. aumenta la posibilidad de un papel cl\u00ednico mucho m\u00e1s amplio para ellos. Hay cada vez m\u00e1s evidencia de que los microbios intestinales pueden afectar la funci\u00f3n de ciertas c\u00e9lulas en el cerebro, y se est\u00e1n llevando a cabo estudios para determinar si tales microbios desempe\u00f1an un papel en enfermedades cerebrales humanas (v\u00e9ase go.nature.com\/2cp1kfk). Quiz\u00e1s los fagos podr\u00edan formar parte de la pr\u00f3xima generaci\u00f3n de terapias antimicrobianas dirigidas para enfermedades que actualmente son dif\u00edciles de tratar. De hecho, podr\u00eda haber muchas enfermedades de las que actualmente no sabemos que tienen un componente microbiano y que podr\u00edan combatirse con fagos. <\/p>\n
Traducci\u00f3n de la fuente: https:\/\/www.nature.com\/articles\/d41586-019-03417-3?WT.ec_id=NATURE-201911&sap-outbound-id=B1DB46EE2E53C2F97DD8759AF0246E5D0F9AD1F4&mkt-key=005056A5C6311ED8AAB34565834CF148
\nMartha R. J. Clokie trabaja en el Departamento de Gen\u00e9tica y Biolog\u00eda del Genoma, Universidad de Leicester, Leicester LE1 7RH, Reino Unido.
\nNature 575, 451-453 (2019)
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