\u00abCon el lanzamiento del nuevo Bacteriophage Journal a principios de 2011, Alexander Sulakvelidze defini\u00f3 los bacteri\u00f3fagos como \u201clos organismos m\u00e1s ubicuos de la Tierra, que desempe\u00f1an un papel vital en el mantenimiento del equilibrio microbiano en este planeta. De hecho, los bacteri\u00f3fagos, o fagos, se encuentran dondequiera que est\u00e9 presente su hu\u00e9sped bacteriano. Se ha determinado que la poblaci\u00f3n de fagos en los sistemas acu\u00e1ticos oscila entre 10^4 y 10^8 viriones por ml y aproximadamente 10^9 viriones por g en el suelo\u201d\u00bb. FEMS Microbiol, con un total estimado de 10^32 bacteri\u00f3fagos en el planeta.<\/p>\n
Bacteri\u00f3fagos: una evaluaci\u00f3n de su papel en el tratamiento de infecciones bacterianas. Los fagos, descritos hace casi un siglo por William Twort y descubiertos independientemente poco despu\u00e9s por F\u00e9lix d’Herelle (considerado por muchos el fundador de los bacteri\u00f3fagos y su importancia terap\u00e9utica: la terapia f\u00e1gica), son peque\u00f1os virus que tienen la capacidad de destruir bacterias sin afectar las l\u00edneas celulares de otros organismos. Debido a la especificidad de los hu\u00e9spedes celulares diana, la aplicaci\u00f3n de fagos se ha propuesto como terapia para tratar infecciones agudas y cr\u00f3nicas desde su introducci\u00f3n, con los primeros \u00e9xitos descritos en las disciplinas de dermatolog\u00eda, oftalmolog\u00eda, urolog\u00eda, estomatolog\u00eda, pediatr\u00eda, otorrinolaringolog\u00eda y cirug\u00eda. <\/p>\n
El entusiasmo inicial por la terapia f\u00e1gica para tratar enfermedades bacterianas en la era preantibi\u00f3tica fue, comprensiblemente, enorme. De hecho, la \u00fanica terapia disponible en las d\u00e9cadas de 1920 y 1930 era la sueroterapia para pat\u00f3genos seleccionados como los neumococos y la difteria. El uso de bacteri\u00f3fagos incluso se describi\u00f3 con gran inter\u00e9s cuando el protagonista de la novela de Sinclair Lewis, ganadora del Premio Pulitzer, Arrowsmith, utiliz\u00f3 este tratamiento para combatir el brote de peste bub\u00f3nica en una isla caribe\u00f1a. <\/p>\n
Sin embargo, este concepto del uso terap\u00e9utico de fagos para tratar infecciones bacterianas fue muy controvertido desde el principio y no fue ampliamente aceptado por el p\u00fablico y la comunidad m\u00e9dica. Los primeros estudios a menudo fueron criticados por carecer de controles adecuados y por sus resultados inconsistentes. La falta de reproducibilidad y los muchos resultados contradictorios obtenidos en varios estudios publicados llevaron a la conclusi\u00f3n de que la evidencia del valor terap\u00e9utico de los filtrados l\u00edticos era en gran medida contradictoria e inconclusa, y se recomend\u00f3 una investigaci\u00f3n adicional para confirmar sus supuestos beneficios. La aparici\u00f3n de la era de la quimioterapia antibi\u00f3tica con la introducci\u00f3n de las sulfamidas en la d\u00e9cada de 1930 y, posteriormente, la penicilina en la d\u00e9cada de 1940, atenu\u00f3 a\u00fan m\u00e1s el entusiasmo por la investigaci\u00f3n y la terapia f\u00e1gica. Cabe destacar que, durante la \u00faltima d\u00e9cada, debido a la aparici\u00f3n de bacterias multirresistentes, los investigadores han retomado este enfoque centenario, considerando la terapia f\u00e1gica como una opci\u00f3n de tratamiento \u00abnueva\u00bb y potencialmente viable para pat\u00f3genos bacterianos dif\u00edciles de tratar. <\/p>\n
Este ensayo analizar\u00e1 los or\u00edgenes de la terapia f\u00e1gica, la biolog\u00eda y el ciclo de vida de los fagos, y un resumen de los datos experimentales y cl\u00ednicos que respaldan la terapia f\u00e1gica en el tratamiento de infecciones bacterianas multirresistentes (MDR) y la sepsis. Queda por ver si la terapia f\u00e1gica alcanzar\u00e1 todo su potencial terap\u00e9utico en la medicina intensiva moderna, pero su aplicabilidad pr\u00e1ctica como alternativa a los antibi\u00f3ticos para tratar la sepsis humana causada por pat\u00f3genos portadores de m\u00faltiples genes de resistencia a los antibi\u00f3ticos se est\u00e1 considerando seriamente. <\/p>\n
En 1896, Ernest Hanbury Hankin, un bacteri\u00f3logo brit\u00e1nico que trabajaba como examinador qu\u00edmico y bacteri\u00f3logo para el Gobierno de las Provincias Unidas y las Provincias Centrales de la India, demostr\u00f3 que las aguas de los r\u00edos indios Ganges y Yamuna conten\u00edan un principio biol\u00f3gico que destru\u00eda los cultivos de bacterias causantes del c\u00f3lera. Esta sustancia pod\u00eda pasar a trav\u00e9s de filtros Millipore, que se sabe que retienen microorganismos m\u00e1s grandes como las bacterias. Public\u00f3 su trabajo en franc\u00e9s en los Annales de l’Institut Pasteur. Mientras estudiaba el crecimiento del virus de la viruela vacuna en medios de agar sin c\u00e9lulas en 1915, el microbi\u00f3logo brit\u00e1nico Frederick Twort observ\u00f3 que los cultivos bacterianos \u00abpuros\u00bb pod\u00edan asociarse con un material filtrable permeable, que podr\u00eda causar que las bacterias de un cultivo se desintegraran completamente en gr\u00e1nulos. Este \u00abagente filtrable\u00bb se detect\u00f3 en cultivos de micrococos aislados de la viruela vacuna: el material de algunas colonias que no pod\u00edan subcultivarse era capaz de infectar el nuevo crecimiento de micrococos, y esta condici\u00f3n pod\u00eda transferirse a cultivos frescos del microorganismo durante un n\u00famero de generaciones corto, casi indefinido. Este material transparente, que se encontr\u00f3 incapaz de crecer sin bacterias, fue descrito por Twort como un fermento excretado por el microorganismo con un prop\u00f3sito que no estaba claro en ese momento. <\/p>\n
Dos a\u00f1os despu\u00e9s de este informe, F\u00e9lix d’Herelle describi\u00f3 independientemente un hallazgo experimental similar mientras estudiaba a pacientes que padec\u00edan o se recuperaban de disenter\u00eda bacilar. Aisl\u00f3 un llamado \u00abmicrobio anti-Shiga\u00bb de las heces de pacientes con shigelosis filtrando las heces incubadas durante 18 horas. Este filtrado activo, cuando se a\u00f1ad\u00eda a un cultivo o a una emulsi\u00f3n de bacilos de Shiga, pod\u00eda provocar el cese del crecimiento del cultivo, la muerte y, finalmente, la lisis de los bacilos. D’Herelle describi\u00f3 su descubrimiento como un microbio que era un microbio \u00abverdadero\u00bb de la inmunidad y un bacteri\u00f3fago obligado. Tambi\u00e9n demostr\u00f3 la actividad de este microbio anti-Shiga inoculando animales de laboratorio para el tratamiento de la shigelosis y pareci\u00f3 confirmar la importancia cl\u00ednica de su hallazgo al satisfacer al menos algunos de los postulados de Koch. <\/p>\n
Aparte de la discusi\u00f3n real sobre el origen de d’Herelle (algunos afirman que naci\u00f3 en Par\u00eds, mientras que otros dicen Montreal), la controversia inicial fue liderada principalmente por Bordet y su colega Gartia en el Instituto Pasteur de Bruselas. Estos autores hicieron afirmaciones contrapuestas sobre la naturaleza exacta y la importancia del descubrimiento fundamental. Mientras que Twort, debido a la falta de fondos y a su afiliaci\u00f3n con el Royal Army Medical Corps, no continu\u00f3 su investigaci\u00f3n en el mismo campo, d’Herelle introdujo el uso de bacteri\u00f3fagos en la medicina cl\u00ednica y public\u00f3 muchos estudios no aleatorizados de todo el mundo. Tambi\u00e9n realiz\u00f3 tratamientos con fagos intravenosos para infecciones invasivas, y resumi\u00f3 todos estos hallazgos y observaciones en 1931. Sin embargo, el primer art\u00edculo publicado sobre el uso cl\u00ednico de fagos fue en B\u00e9lgica por Bruynoghe y Maisin, quienes utilizaron bacteri\u00f3fagos para tratar for\u00fanculos y carbuncos cut\u00e1neos inyectando fagos espec\u00edficos de Staphylococcus cerca de la base de los for\u00fanculos cut\u00e1neos. Describieron una clara evidencia de mejora cl\u00ednica en 48 horas con una reducci\u00f3n del dolor, la hinchaz\u00f3n y la fiebre en los pacientes tratados. <\/p>\n
En ese momento, la naturaleza exacta del fago a\u00fan no se conoc\u00eda y segu\u00eda siendo objeto de un debate activo y animado. La falta de conocimiento sobre la naturaleza esencial del ADN y el ARN como esencia gen\u00e9tica de la vida impidi\u00f3 una comprensi\u00f3n m\u00e1s completa de la biolog\u00eda de los fagos a principios del siglo XX. En 1938, John Northrop concluy\u00f3 de su propio trabajo que los bacteri\u00f3fagos eran producidos por hu\u00e9spedes vivos mediante la generaci\u00f3n de una prote\u00edna inerte, que se convierte en el fago activo por una reacci\u00f3n autocatal\u00edtica. <\/p>\n
Sin embargo, varias contribuciones de otros investigadores apoyaron la idea de d’Herelle de que los fagos eran part\u00edculas vivas o virus cuando se replicaban dentro de sus c\u00e9lulas hu\u00e9sped. En 1928, Wollman asimil\u00f3 las propiedades de los fagos con las de los genes. En 1925, Bordet y Bail confirmaron la idea de que la capacidad de los fagos para reproducirse en bacterias requiere la inserci\u00f3n de material codificado por fagos en las unidades hereditarias del microbio hu\u00e9sped. Frank Macfarlane, un cient\u00edfico australiano que recibi\u00f3 el Premio Nobel en 1960 por su trabajo sobre la inmunidad, tambi\u00e9n trabaj\u00f3 en la lisogenia y confirm\u00f3 la naturaleza viral de los fagos, as\u00ed como la naturaleza de sus interacciones con los hu\u00e9spedes bacterianos. Tambi\u00e9n demostr\u00f3 que existen diferentes tipos de fagos. <\/p>\n
Finalmente, la invenci\u00f3n del microscopio electr\u00f3nico (ME) permiti\u00f3 al m\u00e9dico alem\u00e1n Helmut Ruska describir por primera vez part\u00edculas esf\u00e9ricas, as\u00ed como part\u00edculas con forma de \u00abespermatozoide\u00bb de una suspensi\u00f3n de fagos adheridas a una membrana bacteriana. Dos a\u00f1os despu\u00e9s, en su disertaci\u00f3n, resumi\u00f3 su investigaci\u00f3n m\u00e1s importante sobre la naturaleza y la biolog\u00eda de los bacteri\u00f3fagos. Un a\u00f1o despu\u00e9s de la primera descripci\u00f3n de fagos con ME, Luria y Anderson en Camden, Nueva Jersey, presentaron varios tipos de fagos y describieron su estructura com\u00fan: una cabeza esf\u00e9rica inhomog\u00e9nea con una cola mucho m\u00e1s delgada, lo que le da la peculiar apariencia de espermatozoide. Tambi\u00e9n describieron las diferentes etapas de la lisis bacteriana: aumento de la adsorci\u00f3n con el tiempo, da\u00f1o bacteriano extenso y la aparici\u00f3n de un gran n\u00famero de bacteri\u00f3fagos reci\u00e9n formados. <\/p>\n
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Mientras que la investigaci\u00f3n de fagos nunca se abandon\u00f3 en la antigua URSS con el desarrollo del Instituto Eliava en Tiflis, Georgia, y algunos otros pa\u00edses como Polonia (y el conocido Instituto Hirszfeld en Breslavia), la literatura inglesa redescubri\u00f3 la terapia f\u00e1gica en animales en la d\u00e9cada de 1980, y los ensayos en humanos comenzaron en la d\u00e9cada de 2000, con el primer estudio aleatorizado de fase I publicado en EE. UU. en 2009.<\/p>\n
En agosto de 2004, tuvo lugar la llamada Cumbre de Fagos en Key Biscayne, Florida. M\u00e1s de 350 participantes asistieron a esta primera gran reuni\u00f3n internacional en d\u00e9cadas dedicada a la biolog\u00eda de los fagos. En general, la literatura sobre fagos se ha convertido en uno de los temas m\u00e1s extensos, lo que convierte a los bacteri\u00f3fagos en uno de los microbios m\u00e1s estudiados conocidos por la ciencia. En 1958 y 1967, Raettig public\u00f3 dos bibliograf\u00edas con aproximadamente 11 358 referencias. En 2012, Ackerman analiz\u00f3 30 000 publicaciones sobre fagos publicadas entre 1965 y 2010. Los nombres de los primeros autores representan 40 dominios ling\u00fc\u00edsticos o \u00e1reas geogr\u00e1ficas y al menos 70 idiomas, lo que lleva a la conclusi\u00f3n de que las part\u00edculas de fagos se estudian en todo el mundo (incluso si predominan los idiomas ingl\u00e9s y alem\u00e1n). <\/p>\n
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Se han descubierto y descrito morfol\u00f3gicamente m\u00e1s de 6000 bacteri\u00f3fagos diferentes, incluidos 6196 virus bacterianos y 88 arqueales. La gran mayor\u00eda de estos virus est\u00e1n atenuados, mientras que una peque\u00f1a parte son poli\u00e9dricos, filamentosos o pleom\u00f3rficos. Se pueden clasificar por su morfolog\u00eda, contenido gen\u00e9tico (ADN frente a ARN), hu\u00e9sped espec\u00edfico (por ejemplo, la familia de fagos de Staphylococcus, la familia de fagos de Pseudomonas, etc.), el lugar donde viven (virus marinos en comparaci\u00f3n con otros h\u00e1bitats) y su ciclo de vida (v\u00e9ase m\u00e1s abajo). Con el tiempo, se han propuesto nuevos formatos de clasificaci\u00f3n, y Fauquet y Pringle sugirieron abreviaturas para estos virus en el a\u00f1o 2000. <\/p>\n
Como par\u00e1sito intracelular obligado de una c\u00e9lula bacteriana, los fagos exhiben varios ciclos de vida dentro del hu\u00e9sped bacteriano: l\u00edtico, lisog\u00e9nico, pseudolisog\u00e9nico e infecci\u00f3n cr\u00f3nica.<\/p>\n
En la terapia f\u00e1gica, el principal inter\u00e9s se ha centrado en los fagos l\u00edticos, representados principalmente en tres familias del orden Caudovirales: Myoviridae, Siphoviridae y Podoviridae. Tambi\u00e9n hay algunos informes de aplicaciones de fagos c\u00fabicos y fagos filamentosos. La descripci\u00f3n general de estos fagos se puede resumir de la siguiente manera: el material gen\u00e9tico est\u00e1 contenido dentro de una envoltura proteica o c\u00e1pside, que tiene forma de icosaedro; esta cabeza est\u00e1 conectada a trav\u00e9s de un collar a la cola, que puede ser contr\u00e1ctil o no, y cuyo extremo distal est\u00e1 en contacto con las fibras de la cola, cuyas puntas reconocen los sitios de uni\u00f3n en los receptores de la superficie de la c\u00e9lula bacteriana. <\/p>\n
Independientemente del tipo de ciclo de vida del fago, el primer paso es la uni\u00f3n a los receptores de la pared celular bacteriana antes de que los fagos puedan penetrar en las bacterias. Este proceso espec\u00edfico influye en el espectro de posibles interacciones entre fagos y bacterias. Por ejemplo, el bacteri\u00f3fago \u03bb solo interact\u00faa con el receptor LamB de E. coli. La din\u00e1mica espacio-temporal ha demostrado que este evento es de gran importancia para una invasi\u00f3n bacteriana exitosa. Algunos fagos tambi\u00e9n son capaces de sintetizar enzimas espec\u00edficas (como hidrolasas o polisacaridasas y polisac\u00e1rido liasas) que pueden descomponer las c\u00e1psulas de la estructura de exopolisac\u00e1ridos antes de que puedan interactuar con su receptor espec\u00edfico <\/p>\n
receptor. Este es el caso de algunos fagos que interact\u00faan con cepas de E. coli, V. cholerae, P. aeruginosa, E. agglomerans y P. putida. Estas enzimas son de inter\u00e9s potencial por sus implicaciones terap\u00e9uticas y actualmente se encuentran en desarrollo precl\u00ednico. <\/p>\n
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Tras unirse a su receptor espec\u00edfico, los fagos inducen un poro en la pared celular bacteriana e inyectan su ADN en la c\u00e9lula, mientras que la c\u00e1pside viral permanece fuera de la bacteria. A esto le sigue la expresi\u00f3n de genes f\u00e1gicos tempranos que, en el caso de los fagos l\u00edticos, redirigen la maquinaria sint\u00e9tica bacteriana hacia la reproducci\u00f3n de \u00e1cidos nucleicos y prote\u00ednas virales. Luego se observa el ensamblaje y empaquetamiento de los fagos antes de que ocurra la lisis de las c\u00e9lulas bacterianas y la liberaci\u00f3n de la progenie de fagos. Las enzimas tard\u00edas de los fagos, como las lisinas, las holinas y los inhibidores de la s\u00edntesis de mure\u00edna, se utilizan luego para la explosi\u00f3n de viriones en el entorno extracelular. El n\u00famero de part\u00edculas virales liberadas o el tama\u00f1o de las explosiones var\u00eda mucho seg\u00fan el fago, el estado del hu\u00e9sped bacteriano y otros factores ambientales, como los componentes nutricionales que rodean al hu\u00e9sped. <\/p>\n
En el ciclo lisog\u00e9nico, los llamados fagos templados insertan su contenido gen\u00e9tico (el profago) en los cromosomas bacterianos, donde permanecen inactivos durante per\u00edodos prolongados y se replican como parte del cromosoma bacteriano. Por lo tanto, no hay autorreplicaci\u00f3n. Este ADN prof\u00e1gico se transmite verticalmente junto con todo el genoma bacteriano a su progenie hasta que se induce el ciclo l\u00edtico. <\/p>\n
Durante la inducci\u00f3n, el fago lisog\u00e9nico puede transferir ocasionalmente material gen\u00e9tico del hu\u00e9sped adyacente a su sitio de inserci\u00f3n en el cromosoma de una bacteria a otra, un fen\u00f3meno conocido como transducci\u00f3n. De hecho, el importante papel de los fagos en la evoluci\u00f3n del genoma bacteriano se conoce desde hace a\u00f1os, y Brussow incluso describi\u00f3 los bacteri\u00f3fagos como un medio para la transferencia horizontal de genes. <\/p>\n
Este proceso puede promover la transferencia de genes que son de ventaja selectiva para el hu\u00e9sped bacteriano, incluidos los genes de resistencia a los antibi\u00f3ticos; sin embargo, el mismo proceso podr\u00eda explotarse terap\u00e9uticamente utilizando fagos para transferir genes que hagan que las bacterias sean m\u00e1s susceptibles a algunos antibi\u00f3ticos. De hecho, Lu y Collins demostraron in vitro una mayor sensibilidad de E. coli a los antibi\u00f3ticos al atacar los mecanismos de reparaci\u00f3n del ADN mediante la inyecci\u00f3n de un gen espec\u00edfico que condujo a la sobreexpresi\u00f3n de una prote\u00edna que inhibe este sistema. La inserci\u00f3n del gen se logr\u00f3 mediante un bacteri\u00f3fago M13 espec\u00edfico y modificado. Curiosamente, tambi\u00e9n utilizaron la misma t\u00e9cnica en ratones infectados intraperitonealmente con E. coli. La supervivencia aument\u00f3 en ratones tratados simult\u00e1neamente con antibi\u00f3ticos y fagos modificados. Otros autores encontraron que este enfoque era similar al enfoque general de la terapia f\u00e1gica, que conduce a la eliminaci\u00f3n directa de bacterias. <\/p>\n
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Otro enfoque es revertir la resistencia a los pat\u00f3genos inyectando genes espec\u00edficos para un casete de sensibilizaci\u00f3n que confiera susceptibilidad de forma dominante. Esto fue demostrado recientemente por Edgar y sus colegas, quienes lograron hacer que las bacterias resistentes fueran susceptibles a la estreptomicina y al \u00e1cido nalid\u00edxico. <\/p>\n
Finalmente, la infecci\u00f3n cr\u00f3nica ocurre cuando la bacteria es infectada por fagos lisog\u00e9nicos que posteriormente mutan y pierden la capacidad de desencadenar un ciclo de replicaci\u00f3n l\u00edtica. El ADN del fago se convierte en una nueva parte del cromosoma bacteriano y se convierte en una secuencia de profago a largo plazo. <\/p>\n
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Durante las \u00faltimas dos o tres d\u00e9cadas, la aparici\u00f3n y propagaci\u00f3n generalizadas de bacterias resistentes a los antibi\u00f3ticos en todo el mundo se ha convertido en un importante desaf\u00edo terap\u00e9utico.<\/p>\n
Por ejemplo, las infecciones por SARM en EE. UU. se notificaron con una incidencia de aproximadamente 100 000 infecciones graves en 2005, lo que provoc\u00f3 20 000 muertes.<\/p>\n
Las limitadas opciones terap\u00e9uticas para tratar las bacterias multirresistentes (MDR) m\u00e1s importantes, conocidas por el acr\u00f3nimo ESKAPE (por Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.), se han convertido ahora en una crisis sanitaria inminente en muchas unidades de cuidados intensivos de todo el mundo.<\/p>\n
El tratamiento de pacientes con pat\u00f3genos MDR ha demostrado, seg\u00fan Morales et al., aumentar el coste general de la atenci\u00f3n y prolongar las estancias hospitalarias. <\/p>\n
En todas las profesiones sanitarias, existe un imperativo \u00e9tico de hacer todo lo que est\u00e9 a nuestro alcance para preservar la eficacia de los antibi\u00f3ticos y reconocer que este valioso recurso se est\u00e1 desperdiciando mediante el uso a menudo innecesario e inapropiado de antibi\u00f3ticos, promoviendo as\u00ed la adquisici\u00f3n y propagaci\u00f3n de genes de resistencia a los antibi\u00f3ticos. La resistencia a los antibi\u00f3ticos se considera ahora una emergencia sanitaria, y muchos piden el desarrollo de nuevos medios para combatirla. Sin embargo, los antibi\u00f3ticos no se desarrollan en funci\u00f3n del beneficio p\u00fablico directo, sino de criterios de libre mercado. A pesar de los llamamientos para el desarrollo de nuevos antibi\u00f3ticos en la Uni\u00f3n Europea (UE) y los Estados Unidos (EE. UU.), <\/p>\n
la declaraci\u00f3n de la Asociaci\u00f3n M\u00e9dica Mundial sobre la resistencia a los antimicrobianos (www.wma.net\/e\/policy\/a19htm) indica una falta de nuevos antibi\u00f3ticos en desarrollo.<\/p>\n
Ciertamente, se necesita un enfoque completamente nuevo y no antibi\u00f3tico para tratar los pat\u00f3genos bacterianos. La reaplicaci\u00f3n de la terapia f\u00e1gica podr\u00eda ser una alternativa bienvenida a la quimioterapia antimicrobiana en esta fase de propagaci\u00f3n progresiva de pat\u00f3genos bacterianos MDR con una falta de nuevos antibi\u00f3ticos para combatir estos pat\u00f3genos. <\/p>\n
Adem\u00e1s, la necesidad de aplicaciones de fagos ciertamente excede su uso en infecciones humanas. De hecho, el uso de bacteri\u00f3fagos se ha descrito en diversas situaciones, incluyendo (pero no limitado a): seguridad alimentaria, <\/p>\n
aplicaciones veterinarias y aplicaciones de diagn\u00f3stico cl\u00ednico, como la detecci\u00f3n y tipificaci\u00f3n de bacterias en infecciones humanas.<\/p>\n
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Los bacteri\u00f3fagos son antibi\u00f3ticos naturales capaces de regular las poblaciones bacterianas induciendo la lisis bacteriana. Son activos tanto contra bacterias grampositivas como gramnegativas. <\/p>\n
Dado que el mecanismo de acci\u00f3n de la lisis f\u00e1gica es completamente diferente al de los antibi\u00f3ticos, se mantiene la actividad contra bacterias que exhiben m\u00faltiples mecanismos de resistencia a los antibi\u00f3ticos.<\/p>\n
Debido a su especificidad, la terapia f\u00e1gica tiene un espectro antibacteriano estrecho con un efecto limitado a una sola especie o, en algunos casos, a una sola cepa dentro de una especie. Esto limita la \u00abpresi\u00f3n\u00bb y el da\u00f1o colateral grave que se produce en las bacterias no objetivo por parte de los antibi\u00f3ticos. Todo el microbioma del paciente se altera con los antibi\u00f3ticos, no solo el pat\u00f3geno objetivo. Chibani-Chennoufi et al. mostraron solo efectos menores en la microbiota intestinal en ratones despu\u00e9s de la administraci\u00f3n oral de terapia f\u00e1gica dirigida a E. coli. La preservaci\u00f3n de gran parte del microbioma existente durante la terapia f\u00e1gica se ha confirmado en estudios microbianos cuidadosos de voluntarios adultos sanos que recibieron un c\u00f3ctel de 9 fagos. <\/p>\n
La terapia f\u00e1gica tambi\u00e9n evita el posible crecimiento excesivo de pat\u00f3genos secundarios.<\/p>\n
Dado que actualmente no existen ensayos grandes, aleatorizados y controlados, es dif\u00edcil evaluar los efectos secundarios y su impacto potencial. Seg\u00fan los informes de Polonia y la antigua Uni\u00f3n Sovi\u00e9tica, la terapia f\u00e1gica parece no tener efectos adversos significativos. El hecho de que los bacteri\u00f3fagos solo interact\u00faen con las c\u00e9lulas bacterianas y no interfieran con las c\u00e9lulas de mam\u00edferos podr\u00eda explicar la falta de efectos secundarios da\u00f1inos. La subnotificaci\u00f3n podr\u00eda ser otra explicaci\u00f3n. Sin embargo, la excelente tolerabilidad del tratamiento con fagos se ha demostrado en estudios precl\u00ednicos en varios modelos animales y en varios estudios observacionales en pacientes y sujetos sanos. La administraci\u00f3n sist\u00e9mica conduce a una amplia distribuci\u00f3n de fagos, incluida la capacidad de cruzar la barrera hematoencef\u00e1lica, lo que permite utilizar estos agentes en infecciones del sistema nervioso central. <\/p>\n
Curiosamente, al menos algunos fagos tambi\u00e9n muestran la capacidad de destruir biopel\u00edculas bacterianas.<\/p>\n
La terapia f\u00e1gica puede influir en la respuesta inflamatoria a una infecci\u00f3n. En 51 pacientes con diversas infecciones supurativas a largo plazo, la liberaci\u00f3n de TNF\u03b1 in vivo e in vitro se atenu\u00f3 despu\u00e9s de la estimulaci\u00f3n con LPS, bas\u00e1ndose en el patr\u00f3n inicial de los niveles s\u00e9ricos de TNF\u03b1. La liberaci\u00f3n de IL-6 se redujo significativamente solo in vivo. La prote\u00edna C reactiva y el recuento de leucocitos no se vieron afectados inicialmente en esta poblaci\u00f3n de pacientes, mientras que disminuyeron significativamente entre el d\u00eda 9 y el d\u00eda 32 en 37 pacientes que recibieron terapia f\u00e1gica oral para osteomielitis, infecci\u00f3n de pr\u00f3tesis articular, infecciones de piel y tejidos blandos, y en un caso, infecci\u00f3n pulmonar. <\/p>\n
Este fue un estudio observacional sin grupo de control y, por lo tanto, debe interpretarse con precauci\u00f3n. En una observaci\u00f3n m\u00e1s reciente, la PCR solo se vio afectada en pacientes cuyo nivel s\u00e9rico inicial de PCR era superior a 10 mg\/dL. <\/p>\n
Los gl\u00f3bulos blancos tambi\u00e9n pueden verse afectados por la terapia f\u00e1gica: en pacientes despu\u00e9s de 3 semanas y 3 meses de terapia, se observaron precursores de neutr\u00f3filos aumentados y un \u00edndice de fagocitosis disminuido para Staphylococcus aureus en comparaci\u00f3n con donantes sanos. Recientemente, se public\u00f3 una extensa revisi\u00f3n de la alteraci\u00f3n de las respuestas inmunitarias durante la terapia f\u00e1gica. <\/p>\n
Finalmente, los aspectos econ\u00f3micos de la terapia f\u00e1gica son prometedores. A pesar de que la duraci\u00f3n del tratamiento se prolong\u00f3 significativamente, los costes de la terapia f\u00e1gica fueron menores que con el tratamiento antibi\u00f3tico convencional, como se demostr\u00f3 en 6 pacientes con diversas infecciones estafiloc\u00f3cicas, incluido Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. <\/p>\n
Sobre todo, el hecho de que los bacteri\u00f3fagos pudieran haber mejorado la eficacia en comparaci\u00f3n con los antibi\u00f3ticos es la mayor esperanza para el futuro. Smith y sus colegas demostraron este hallazgo por primera vez a principios de la d\u00e9cada de 1980 cuando indujeron una infecci\u00f3n letal por E. coli en ratones con una cepa altamente virulenta que expresaba una c\u00e1psula de polisac\u00e1rido K1. <\/p>\n
Una sola dosis intramuscular de fagos anti-K1 fue tan efectiva como m\u00faltiples inyecciones de estreptomicina y superior a m\u00faltiples dosis intramusculares de tetraciclina, ampicilina, cloranfenicol o trimetoprima para curar a los animales. Hasta donde sabemos, esta observaci\u00f3n nunca se ha confirmado en infecciones humanas. <\/p>\n
<\/p>\n
A pesar de todas las ventajas resumidas anteriormente, estamos lejos de llamar a los fagos una \u00abcura milagrosa\u00bb para tratar cualquier tipo de infecci\u00f3n. De hecho, la dosis \u00f3ptima, la v\u00eda de administraci\u00f3n, la frecuencia y la duraci\u00f3n del tratamiento a\u00fan deben determinarse antes de considerar ensayos cl\u00ednicos generalizados. <\/p>\n
La principal desventaja de la terapia f\u00e1gica es la necesidad de determinar de forma r\u00e1pida y precisa el microorganismo etiol\u00f3gico exacto que causa la infecci\u00f3n. La exquisita especificidad de la terapia f\u00e1gica contra pat\u00f3genos espec\u00edficos es una gran ventaja, pero tambi\u00e9n una carga. Se debe aislar y cultivar una muestra cl\u00ednica utilizando procedimientos de diagn\u00f3stico microbiol\u00f3gico est\u00e1ndar para identificar el pat\u00f3geno antes de que se pueda definir una soluci\u00f3n de bacteri\u00f3fagos espec\u00edfica y, posteriormente, administrarla al paciente. Las innovaciones en el diagn\u00f3stico bacteriano r\u00e1pido utilizando m\u00e9todos gen\u00f3micos o espectrometr\u00eda de masas podr\u00edan proporcionar una soluci\u00f3n. Sin embargo, en la mayor\u00eda de los laboratorios de microbiolog\u00eda cl\u00ednica y en los centros de atenci\u00f3n m\u00e9dica con recursos limitados, este es un proceso que consume mucho tiempo. <\/p>\n
Este problema podr\u00eda resolverse potencialmente utilizando c\u00f3cteles de fagos listos para usar. La selecci\u00f3n de fagos potentes de una colecci\u00f3n disponible despu\u00e9s de la tipificaci\u00f3n de fagos de las bacterias aisladas define el llamado tratamiento con c\u00f3ctel de fagos compuestos. Finalmente, si no se dispone de una preparaci\u00f3n de fagos activa y existente contra un pat\u00f3geno grave, se puede aislar directamente del medio ambiente antes de prepararla para su aplicaci\u00f3n. <\/p>\n
Por ejemplo, durante el reciente brote de E. coli O104:H4 en Alemania, se encontraron fagos l\u00edticos activos en la colecci\u00f3n del Instituto Eliava (Georgia), as\u00ed como en las aguas residuales del Hospital Militar de Bruselas en B\u00e9lgica. <\/p>\n
La elecci\u00f3n del bacteri\u00f3fago para la terapia se limita a los fagos l\u00edticos.<\/p>\n
De hecho, los fagos lisog\u00e9nicos inducen una lisis retardada, lo que impide el uso de estos fagos en una infecci\u00f3n aguda. Aunque existen m\u00e9todos estandarizados para generar c\u00f3cteles de fagos, no hay directrices oficiales claras. <\/p>\n
La estabilidad de los virus con respecto a su susceptibilidad a diversos factores externos y f\u00edsicos ha sido revisada recientemente y podr\u00eda ser responsable de algunas dificultades en la producci\u00f3n de soluciones estables.<\/p>\n
Otra preocupaci\u00f3n de la terapia f\u00e1gica es la capacidad potencial de los bacteri\u00f3fagos para transferir ADN de una bacteria a otra. Esta transferencia de material gen\u00e9tico, o transducci\u00f3n, podr\u00eda ser responsable de la transferencia de determinantes de patogenicidad y factores de virulencia, lo que podr\u00eda conducir al desarrollo de un nuevo microbio o incluso de bacterias m\u00e1s resistentes. <\/p>\n
Por lo tanto, se preferir\u00eda el uso de fagos que no puedan empaquetar ADN hu\u00e9sped adicional, o fagos que utilicen ADN hu\u00e9sped para sintetizar su propio ADN. Esta t\u00e9cnica ya se ha utilizado con \u00e9xito en la terapia f\u00e1gica. <\/p>\n
El genoma de muchos fagos ha sido descifrado, y cada mes hay informes de secuencias gen\u00e9ticas reci\u00e9n identificadas. Sin embargo, estamos lejos de conocer el gen de cada tipo de fago, y la funci\u00f3n de muchos de estos genes a\u00fan se desconoce. Por ejemplo, los genes ORFan encontrados en algunos fagos no tienen similitud con ning\u00fan otro gen en la base de datos de genes. El papel de estos genes en la promoci\u00f3n de efectos secundarios da\u00f1inos a\u00fan debe aclararse. <\/p>\n
Al final de su acci\u00f3n antibacteriana, los fagos l\u00edticos inducen la lisis de las bacterias y liberan diversas sustancias bacterianas como la endotoxina (LPS) de las bacterias gramnegativas. Esto puede ser responsable de varios efectos secundarios en el hu\u00e9sped, como el desarrollo de una cascada inflamatoria que conduce a la insuficiencia multiorg\u00e1nica. Sin embargo, este problema potencial tambi\u00e9n afecta a los antibi\u00f3ticos bactericidas r\u00e1pidos actualmente disponibles. <\/p>\n
Dado que son virus, los bacteri\u00f3fagos pueden ser considerados por el sistema inmunitario del paciente como posibles invasores y, por lo tanto, ser eliminados r\u00e1pidamente de la circulaci\u00f3n sist\u00e9mica por el sistema reticuloendotelial antes de que puedan acumularse en el bazo o el h\u00edgado, o pueden ser inactivados por mecanismos de defensa inmunitaria adaptativa. Esto puede conducir a una eficacia reducida con el uso prolongado o repetido. <\/p>\n
Finalmente, el desarrollo de mecanismos de resistencia por parte del hu\u00e9sped bacteriano, inducidos por mutaci\u00f3n y selecci\u00f3n o por la adquisici\u00f3n de fagos templados, podr\u00eda conducir a una eficacia reducida de los fagos. Existen al menos 4 mecanismos que pueden estar involucrados en la resistencia bacteriana a un fago espec\u00edfico. La p\u00e9rdida o falta de receptor, la modificaci\u00f3n estructural y\/o el enmascaramiento del receptor impiden la adsorci\u00f3n del fago a las bacterias y evitan la capacidad posterior de producir nuevos fagos. La p\u00e9rdida de receptores puede ocurrir cuando se cambia la composici\u00f3n de la superficie celular, como se ha demostrado para Bordetella spp. <\/p>\n
Se encontr\u00f3 una modificaci\u00f3n estructural para la prote\u00edna TraT de E. coli, que modifica la conformaci\u00f3n de OmpA (prote\u00edna A de la membrana externa), el receptor de los fagos tipo T-Even. La secreci\u00f3n de varias mol\u00e9culas (como exopolisac\u00e1ridos de Pseudomonas spp. o glicoconjugados de Enterobacteriaceae) puede enmascarar el receptor, pero los fagos pueden contrarrestar esto seleccionando un nuevo receptor o secretando la enzima degradadora de exopolisac\u00e1ridos. <\/p>\n
Los otros mecanismos de resistencia incluyen la prevenci\u00f3n de la integraci\u00f3n del ADN del fago por el sistema de exclusi\u00f3n de superinfecci\u00f3n (Sie), la degradaci\u00f3n del ADN del fago por el sistema de defensa de restricci\u00f3n-modificaci\u00f3n o por repeticiones palindr\u00f3micas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR), y el bloqueo de la replicaci\u00f3n y transcripci\u00f3n del fago, la traducci\u00f3n o el ensamblaje de viriones por el sistema de infecci\u00f3n abortiva.<\/p>\n
Afortunadamente, la frecuencia de resistencia in vivo durante la terapia f\u00e1gica hasta ahora se ha reportado como baja, en contraste con los an\u00e1lisis de resistencia in vitro observados. Adem\u00e1s, el aislamiento de nuevos fagos activos del medio ambiente o el aislamiento progresivo de fagos \u00abadaptados\u00bb podr\u00eda ofrecer una nueva opci\u00f3n de tratamiento. <\/p>\n
En la mayor\u00eda de los pa\u00edses, la terapia f\u00e1gica no est\u00e1 cubierta por el seguro de salud obligatorio, lo que representa un problema financiero potencial para algunos pacientes. Hay algunas excepciones. Las autoridades suizas han decidido reembolsar los costes de la medicina complementaria durante un per\u00edodo de 6 a\u00f1os mientras se eval\u00faa la eficacia, y el presidente de la ciudad de Breslavia (donde se encuentra el Instituto Hirszfeld), Polonia, ha creado un programa para cubrir los costes de la terapia f\u00e1gica para los residentes de la ciudad; 2 ejemplos a seguir seg\u00fan Myedzybrodzki. <\/p>\n
Dado que los virus bacterianos actualmente no est\u00e1n reconocidos como productos medicinales, las regulaciones farmacol\u00f3gicas, definiciones y est\u00e1ndares actuales en Europa no est\u00e1n adecuadamente adaptados a las preparaciones de fagos. Por esta raz\u00f3n, un grupo de investigaci\u00f3n belga y algunos miembros del Instituto Pasteur de Par\u00eds desarrollaron PHAGE (por Phages for Human Application Group Europe), una organizaci\u00f3n internacional sin fines de lucro, con el objetivo de desarrollar un marco espec\u00edfico para el uso de bacteri\u00f3fagos. <\/p>\n
La aprobaci\u00f3n regulatoria sigue siendo otro obst\u00e1culo. Adem\u00e1s de las preocupaciones de seguridad, ni la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ni la Agencia Europea de Medicamentos tienen un proceso de aprobaci\u00f3n que pueda adaptarse f\u00e1cilmente a las combinaciones de fagos en constante cambio que las empresas necesitan desarrollar para adelantarse al desarrollo de bacterias MDR. <\/p>\n
Se han generado muchos datos experimentales desde los dos estudios seminales de Smith y Huggins, que demostraron el papel potencial de los bacteri\u00f3fagos en la lucha contra las infecciones sist\u00e9micas y la enteritis en ratones, terneros, lechones y corderos a principios de la d\u00e9cada de 1980.<\/p>\n
Los ratones han sido ampliamente estudiados como animales experimentales, pero tambi\u00e9n hay informes de terapias f\u00e1gicas en modelos de laboratorio de infecciones en ratas, pollos, conejos, terneros y corderos. Se han evaluado varios modelos de infecciones, como la inyecci\u00f3n intraperitoneal de bacterias vivas que conducen a infecci\u00f3n sist\u00e9mica con bacteriemia, la inyecci\u00f3n intramuscular de bacterias, la infecci\u00f3n del sistema nervioso central, la infecci\u00f3n pulmonar, los abscesos hep\u00e1ticos, la enteritis, la infecci\u00f3n del tracto urinario, la infecci\u00f3n \u00f3sea, las infecciones de la piel y las heridas. Las bacterias utilizadas en estos modelos incluyeron E. coli, bacterias MDR (Pseudomonas aeruginosa, E. coli y K. pneumoniae productoras de ESBL, Enterococcus faecium resistente a vancomicina), Staphylococcus aureus y Chronobacter turicensis. Algunas cepas se aislaron directamente de pacientes. Los procedimientos de administraci\u00f3n probados para la terapia f\u00e1gica incluyen la inyecci\u00f3n intraperitoneal, la administraci\u00f3n oral o intrag\u00e1strica, las inyecciones t\u00f3picas, subcut\u00e1neas e intramusculares, y la administraci\u00f3n intranasal. Si bien en algunos estudios la administraci\u00f3n de fagos se consider\u00f3 una medida profil\u00e1ctica, el tratamiento generalmente se administr\u00f3 como una dosis \u00fanica despu\u00e9s del desaf\u00edo bacteriano y en algunos estudios se retras\u00f3 hasta que los animales mostraron s\u00edntomas de infecci\u00f3n diarreica o signos claros de infecci\u00f3n grave. <\/p>\n
En general, estos estudios mostraron efectos positivos sobre la mortalidad bajo terapia f\u00e1gica, y en 3 estudios donde se evalu\u00f3 la mortalidad, los resultados fueron significativamente mejores que con los antibi\u00f3ticos utilizados como agentes comparativos.<\/p>\n
En un estudio del modelo de hueso infectado en ratas, el tratamiento combinado con antibi\u00f3ticos y bacteri\u00f3fagos redujo significativamente el cultivo cuantitativo del sitio infectado al final del estudio en comparaci\u00f3n con cualquiera de las modalidades de tratamiento administradas solas.<\/p>\n
En el primer informe sobre el uso de bacteri\u00f3fagos en humanos, se demostr\u00f3 la eficacia en for\u00fanculos cut\u00e1neos estafiloc\u00f3cicos, y d’Herelle resumi\u00f3 todo su trabajo cl\u00ednico en 1931. En la d\u00e9cada de 1930, hubo un gran n\u00famero de publicaciones y una monograf\u00eda completa de la revista La M\u00e9dicine trat\u00f3 sobre las aplicaciones de fagos en enfermedades humanas. Se describi\u00f3 el tratamiento de la fiebre tifoidea, la shigelosis y la colitis relacionada con Salmonella spp., la peritonitis, las infecciones cut\u00e1neas, las infecciones quir\u00fargicas (principalmente abscesos de diversas localizaciones), la septicemia, las infecciones del tracto urinario y las infecciones otorrinolaringol\u00f3gicas (otitis externa y for\u00fanculos nasales).<\/p>\n
Como se describi\u00f3 anteriormente, el entusiasmo por la terapia f\u00e1gica en los pa\u00edses occidentales disminuy\u00f3 en la d\u00e9cada de 1930 debido a los informes de Eaton y sus colegas y tambi\u00e9n como consecuencia del descubrimiento y la facilidad de uso de los antibi\u00f3ticos. El uso de bacteri\u00f3fagos continu\u00f3 en los pa\u00edses del Este, y con el tiempo se publicaron numerosos informes, principalmente en Polonia y Georgia (antigua URSS). El uso de literatura no inglesa (principalmente rusa y polaca) probablemente explica el hecho de que estos informes se limitaran a los pa\u00edses de origen de los autores. Recientemente, varios autores publicaron un resumen de esta literatura. Sin embargo, debemos se\u00f1alar que la mayor\u00eda de los datos publicados provienen de estudios no aleatorizados y no controlados. <\/p>\n
De hecho, el primer estudio aleatorizado controlado de fase I realizado en los Estados Unidos se public\u00f3 en 2009. Evalu\u00f3 la seguridad de un c\u00f3ctel de fagos dirigido contra E. coli, S. aureus y Pseudomonas aeruginosa en 42 pacientes con \u00falceras venosas cr\u00f3nicas en las piernas. El estudio no pudo demostrar resultados positivos como la tasa de curaci\u00f3n o la frecuencia; sin embargo, los autores no observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento. Otro estudio aleatorizado se realiz\u00f3 en el Reino Unido y examin\u00f3 la eficacia de aplicar una soluci\u00f3n que conten\u00eda 6 bacteri\u00f3fagos en los o\u00eddos de pacientes con otitis cr\u00f3nica relacionada con Pseudomonas aeruginosa. El n\u00famero de colonias de P. aeruginosa en el grupo tratado en este estudio bien realizado, doble ciego y controlado con placebo disminuy\u00f3 significativamente, mientras que varios indicadores cl\u00ednicos subjetivos mejoraron en estos pacientes. De hecho, los pacientes informaron una intensidad reducida de s\u00edntomas como malestar, picaz\u00f3n, humedad y olor desagradable. Del mismo modo, los m\u00e9dicos responsables de los pacientes (y cegados al tratamiento asignado) informaron una reducci\u00f3n de las observaciones cl\u00ednicas como eritema\/inflamaci\u00f3n, ulceraci\u00f3n\/granulaci\u00f3n\/p\u00f3lipos y olores. No se informaron efectos adversos. <\/p>\n
Recientemente, se realiz\u00f3 un peque\u00f1o estudio de fase I con 9 pacientes tratados en el Centro de Quemados del Hospital Militar Reina Astrid en Bruselas, B\u00e9lgica. Los pacientes fueron tratados localmente con el c\u00f3ctel de fagos BFC-1, que conten\u00eda 3 fagos l\u00edticos: un miovirus, un podovirus dirigido contra Pseudomonas aeruginosa y un miovirus dirigido contra Staphylococcus aureus. Una gran secci\u00f3n quemada se expuso a una \u00fanica aplicaci\u00f3n en aerosol, mientras que una parte distante de la herida sirvi\u00f3 como control. Si bien los resultados completos a\u00fan no se han publicado, no se informaron problemas de seguridad. <\/p>\n
Finalmente, un estudio controlado aleatorizado confirm\u00f3 la seguridad de una soluci\u00f3n de fagos administrada por v\u00eda oral en pacientes sanos no infectados.<\/p>\n
Los bacteri\u00f3fagos son una posible herramienta alternativa para tratar infecciones bacterianas, incluidas las causadas por pat\u00f3genos MDR. De hecho, la terapia con fagos presenta varias ventajas y solo se notifican pocos acontecimientos adversos, aunque no puede excluirse la infranotificaci\u00f3n. No obstante, se requieren m\u00e1s estudios bien realizados para definir el papel y la seguridad de la terapia con fagos en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria para tratar a pacientes con diversas infecciones. <\/p>\n
Adem\u00e1s, el uso directo de prote\u00ednas codificadas por fagos, como endolisinas, exopolisacaridasas y holinas, ha demostrado ser una alternativa prometedora a los productos antibacterianos. Sin embargo, este tema exceder\u00eda el alcance de esta revisi\u00f3n. <\/p>\n
<\/p>\n
Traducci\u00f3n autom\u00e1tica de la fuente: https:\/\/doi.org\/10.4161\/viru.25991<\/p>\n
Xavier Wittebole, Sophie De Roock & Steven M Opal<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
\u00abCon el lanzamiento del nuevo Bacteriophage Journal a principios de 2011, Alexander Sulakvelidze defini\u00f3 los bacteri\u00f3fagos como \u201clos organismos m\u00e1s ubicuos de la Tierra, que desempe\u00f1an un papel vital en el mantenimiento del equilibrio microbiano en este planeta. De hecho, los bacteri\u00f3fagos, o fagos, se encuentran dondequiera que est\u00e9 presente su hu\u00e9sped bacteriano. Se ha […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_bbp_topic_count":0,"_bbp_reply_count":0,"_bbp_total_topic_count":0,"_bbp_total_reply_count":0,"_bbp_voice_count":0,"_bbp_anonymous_reply_count":0,"_bbp_topic_count_hidden":0,"_bbp_reply_count_hidden":0,"_bbp_forum_subforum_count":0,"footnotes":""},"categories":[250],"tags":[],"class_list":["post-8531","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-bacteriofagos"],"jetpack_featured_media_url":"","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8531","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8531"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8531\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8531"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=8531"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=8531"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}