\u00ab Avec le lancement de la nouvelle revue Bacteriophage au d\u00e9but de l’ann\u00e9e 2011, Alexander Sulakvelidze a d\u00e9fini les bact\u00e9riophages comme \u00ab les organismes les plus ubiquitaires de la Terre, jouant un r\u00f4le important dans le maintien de l’\u00e9quilibre microbien sur cette plan\u00e8te \u00bb. En fait, les bact\u00e9riophages, ou phages, se trouvent partout o\u00f9 leur h\u00f4te bact\u00e9rien est pr\u00e9sent. Il a \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli que la population de phages dans les syst\u00e8mes aquatiques se situe dans une fourchette de 10^4 \u00e0 10^8 virions par ml et d’environ 10^9 virions par g dans le sol. . FEMS Microbiol avec un nombre total estim\u00e9 \u00e0 10^32 bact\u00e9riophages sur la plan\u00e8te.<\/p>\n
Bact\u00e9riophages : une \u00e9valuation de leur r\u00f4le dans le traitement des infections bact\u00e9riennes. Les phages, d\u00e9crits il y a pr\u00e8s d’un si\u00e8cle par William Twort et d\u00e9couverts ind\u00e9pendamment peu apr\u00e8s par F\u00e9lix d’Herelle (consid\u00e9r\u00e9 par beaucoup comme le fondateur des bact\u00e9riophages et de leur importance th\u00e9rapeutique : la phagoth\u00e9rapie), sont de petits virus qui pr\u00e9sentent la capacit\u00e9 de tuer les bact\u00e9ries sans affecter les lign\u00e9es cellulaires d’autres organismes. En raison de la sp\u00e9cificit\u00e9 des h\u00f4tes cibles cellulaires, l’application des phages a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9e d\u00e8s leur introduction comme th\u00e9rapie pour le traitement des infections aigu\u00ebs et chroniques avec des succ\u00e8s initiaux, d\u00e9crits d’abord dans les disciplines de la dermatologie, de l’ophtalmologie, de l’urologie, de la stomatologie, de la p\u00e9diatrie, de l’ORL et de la chirurgie. <\/p>\n
La passion initiale pour la phagoth\u00e9rapie afin de traiter les maladies bact\u00e9riennes \u00e0 l’\u00e9poque pr\u00e9c\u00e9dant l’antibioth\u00e9rapie \u00e9tait, on le comprend, \u00e9norme. En effet, la seule th\u00e9rapie disponible dans les ann\u00e9es 1920 et 1930 \u00e9tait la s\u00e9roth\u00e9rapie pour certains agents pathog\u00e8nes choisis tels que les pneumocoques et la dipht\u00e9rie. L’utilisation des bact\u00e9riophages a m\u00eame \u00e9t\u00e9 d\u00e9crite avec un grand int\u00e9r\u00eat lorsque le personnage principal du roman de Sinclair Lewis, Arrowsmith, laur\u00e9at du prix Pulitzer, a utilis\u00e9 ce traitement pour lutter contre l’\u00e9pid\u00e9mie de peste bubonique sur une \u00eele des Cara\u00efbes. <\/p>\n
Ce concept d’utilisation th\u00e9rapeutique des phages pour traiter les infections bact\u00e9riennes a toutefois \u00e9t\u00e9 tr\u00e8s controvers\u00e9 d\u00e8s le d\u00e9but et n’a pas \u00e9t\u00e9 universellement accept\u00e9 par le public et la communaut\u00e9 m\u00e9dicale. Les premi\u00e8res \u00e9tudes ont souvent \u00e9t\u00e9 critiqu\u00e9es pour l’absence de contr\u00f4les appropri\u00e9s et des r\u00e9sultats incoh\u00e9rents. Le manque de reproductibilit\u00e9 et les nombreux r\u00e9sultats contradictoires obtenus dans les diff\u00e9rentes \u00e9tudes publi\u00e9es ont conduit \u00e0 la conclusion que les preuves de la valeur th\u00e9rapeutique des filtrats lytiques \u00e9taient largement contradictoires et peu convaincantes, et il a \u00e9t\u00e9 recommand\u00e9 d’effectuer des recherches suppl\u00e9mentaires pour confirmer ses pr\u00e9tendus avantages. L’\u00e9mergence de l’\u00e8re de la chimioth\u00e9rapie antibiotique avec l’introduction des sulfamides dans les ann\u00e9es 1930, puis de la p\u00e9nicilline dans les ann\u00e9es 1940, a encore temp\u00e9r\u00e9 l’enthousiasme pour la recherche et la th\u00e9rapie par les phages. La phagoth\u00e9rapie est toutefois rest\u00e9e un domaine de recherche et de d\u00e9veloppement actif dans l’ex-URSS, en Pologne et, dans une moindre mesure, en Inde. Notamment, au cours de la derni\u00e8re d\u00e9cennie, en raison de l’apparition de bact\u00e9ries multir\u00e9sistantes, les chercheurs ont reconsid\u00e9r\u00e9 cette approche centenaire et consid\u00e8rent la phagoth\u00e9rapie comme une option de traitement \u00ab nouvelle \u00bb et potentiellement viable pour les agents pathog\u00e8nes bact\u00e9riens difficiles \u00e0 traiter. <\/p>\n
Cet article traite des origines de la phagoth\u00e9rapie, de la biologie et du cycle de vie des phages, ainsi que d’un r\u00e9sum\u00e9 des donn\u00e9es exp\u00e9rimentales et cliniques \u00e9tayant la phagoth\u00e9rapie dans le traitement des infections bact\u00e9riennes multir\u00e9sistantes (MDR) et du sepsis. Il reste \u00e0 voir si la phagoth\u00e9rapie atteindra jamais son plein potentiel th\u00e9rapeutique dans la m\u00e9decine intensive moderne, mais son applicabilit\u00e9 pratique comme alternative aux antibiotiques pour le traitement du sepsis humain caus\u00e9 par des agents pathog\u00e8nes porteurs de plusieurs g\u00e8nes de r\u00e9sistance aux antibiotiques est d\u00e9sormais s\u00e9rieusement envisag\u00e9e. <\/p>\n
Ernest Hanbury Hankin, un bact\u00e9riologiste britannique qui travaillait comme expert chimiste et bact\u00e9riologiste pour le gouvernement des Provinces-Unies et des Provinces centrales de l’Inde, a d\u00e9montr\u00e9 en 1896 que les eaux des fleuves indiens Gange et Yamuna contenaient un principe biologique qui d\u00e9truisait les cultures de bact\u00e9ries provoquant le chol\u00e9ra. Cette substance pouvait traverser les filtres millipores, connus pour retenir les micro-organismes plus grands tels que les bact\u00e9ries. Il a publi\u00e9 ses travaux en fran\u00e7ais dans les Annales de l’Institut Pasteur. En 1915, alors qu’il \u00e9tudiait la croissance du virus de la vaccine sur des milieux g\u00e9los\u00e9s sans cellules, le microbiologiste britannique Frederick Twort a constat\u00e9 que des cultures bact\u00e9riennes \u00ab pures \u00bb pouvaient \u00eatre associ\u00e9es \u00e0 un mat\u00e9riau filtrant perm\u00e9able, ce qui pouvait entra\u00eener la d\u00e9composition compl\u00e8te des bact\u00e9ries d’une culture en granules. Cet \u00ab agent filtrable \u00bb a \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9 dans des cultures de microcoques isol\u00e9s de la vaccine : le mat\u00e9riel de certaines colonies qui ne pouvaient pas \u00eatre repiqu\u00e9es \u00e9tait capable d’infecter une nouvelle croissance de microcoques, et cet \u00e9tat pouvait \u00eatre transmis \u00e0 des cultures fra\u00eeches du micro-organisme pendant un nombre presque ind\u00e9fini de g\u00e9n\u00e9rations. Ce mat\u00e9riau transparent, dont il a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 qu’il ne pouvait pas cro\u00eetre sans bact\u00e9ries, a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit par Twort comme un ferment s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 par le micro-organisme dans un but qui n’\u00e9tait pas clair \u00e0 ce moment-l\u00e0. <\/p>\n
Deux ans apr\u00e8s ce rapport, F\u00e9lix d’Herelle a d\u00e9crit ind\u00e9pendamment une d\u00e9couverte exp\u00e9rimentale similaire alors qu’il \u00e9tudiait des patients souffrant de dysenterie bacillaire ou s’en remettant. Il a isol\u00e9 \u00e0 partir des selles de patients atteints de shigellose un \u00ab microbe anti-Shiga \u00bb en filtrant des selles incub\u00e9es pendant 18 heures. Ce filtrat actif, lorsqu’il \u00e9tait ajout\u00e9 soit \u00e0 une culture, soit \u00e0 une \u00e9mulsion de bacilles de Shiga, pouvait provoquer l’arr\u00eat de la culture, la mort et finalement la lyse des bacilles. D’Herelle a d\u00e9crit sa d\u00e9couverte comme un microbe qui \u00e9tait un \u00ab vrai \u00bb microbe de l’immunit\u00e9 et un bact\u00e9riophage obligatoire. Il a \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 l’activit\u00e9 de ce microbe anti-Shiga par l’inoculation d’animaux de laboratoire pour le traitement de la shigellose et a sembl\u00e9 confirmer l’importance clinique de sa d\u00e9couverte en satisfaisant au moins certains des postulats de Koch. <\/p>\n
Ind\u00e9pendamment de la discussion r\u00e9elle sur l’origine de d’Herelle lui-m\u00eame (certains affirment qu’il est n\u00e9 \u00e0 Paris, tandis que d’autres pr\u00e9tendent qu’il est n\u00e9 \u00e0 Montr\u00e9al), la controverse initiale a \u00e9t\u00e9 principalement men\u00e9e par Bordet et son coll\u00e8gue Gartia \u00e0 l’Institut Pasteur de Bruxelles. Ces auteurs ont formul\u00e9 des affirmations concurrentes sur la nature exacte et la signification de la d\u00e9couverte fondamentale. Alors que Twort n’a pas poursuivi ses recherches dans le m\u00eame domaine par manque d’argent et en raison de son appartenance au Royal Army Medical Corps, d’Herelle a introduit l’utilisation des bact\u00e9riophages en m\u00e9decine clinique et a publi\u00e9 de nombreuses \u00e9tudes non randomis\u00e9es provenant du monde entier. Il a \u00e9galement introduit le traitement par phages intraveineux pour les infections invasives, et il a r\u00e9sum\u00e9 toutes ces constatations et observations en 1931. Le premier article publi\u00e9 sur l’utilisation clinique des phages a toutefois \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 en Belgique par Bruynoghe et Maisin, qui ont utilis\u00e9 des bact\u00e9riophages pour traiter des furoncles et des anthrax cutan\u00e9s en injectant des phages sp\u00e9cifiques aux staphylocoques pr\u00e8s de la base des furoncles cutan\u00e9s. Ils ont d\u00e9crit des signes \u00e9vidents d’am\u00e9lioration clinique dans les 48 heures, avec une r\u00e9duction de la douleur, du gonflement et de la fi\u00e8vre chez les patients trait\u00e9s. <\/p>\n
\u00c0 cette \u00e9poque, la nature exacte du phage n’\u00e9tait pas encore connue et restait un sujet de d\u00e9bat actif et anim\u00e9. Le manque de connaissances sur la nature essentielle de l’ADN et de l’ARN en tant qu’essence g\u00e9n\u00e9tique de la vie a emp\u00each\u00e9 une compr\u00e9hension plus compl\u00e8te de la biologie des phages au d\u00e9but du XXe si\u00e8cle. En 1938, John Northrop a d\u00e9duit de ses propres travaux que les bact\u00e9riophages \u00e9taient produits par des h\u00f4tes vivants par la g\u00e9n\u00e9ration d’une prot\u00e9ine inerte, qui est convertie en phage actif par une r\u00e9action autocatalytique. <\/p>\n
Plusieurs contributions d’autres chercheurs ont toutefois soutenu l’id\u00e9e de d’Herelle selon laquelle les phages \u00e9taient des particules vivantes ou des virus lorsqu’ils se r\u00e9pliquaient dans leurs cellules h\u00f4tes. En 1928, Wollman a assimil\u00e9 les propri\u00e9t\u00e9s des phages \u00e0 celles des g\u00e8nes, ce qui a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 en 1925 par Bordet et Bail, soutenant l’id\u00e9e que la capacit\u00e9 de reproduction des phages dans les bact\u00e9ries n\u00e9cessite l’insertion de mat\u00e9riel cod\u00e9 par le phage dans les unit\u00e9s h\u00e9r\u00e9ditaires du microbe h\u00f4te. Frank Macfarlane, un scientifique australien qui a re\u00e7u le prix Nobel en 1960 pour ses travaux sur l’immunit\u00e9, a \u00e9galement travaill\u00e9 sur la lysog\u00e9nie et a confirm\u00e9 la nature virale des phages ainsi que la nature de leurs interactions avec les h\u00f4tes bact\u00e9riens. Il a \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 qu’il existe diff\u00e9rents types de phages. <\/p>\n
Enfin, l’invention du microscope \u00e9lectronique (ME) a permis au m\u00e9decin allemand Helmut Ruska de d\u00e9crire d’abord des particules rondes ainsi que des particules \u00ab en forme de spermatozo\u00efde \u00bb provenant d’une suspension de phages adh\u00e9rant \u00e0 une membrane bact\u00e9rienne. Deux ans plus tard, il a r\u00e9sum\u00e9 dans sa th\u00e8se ses principales recherches sur la nature et la biologie des bact\u00e9riophages. Un an apr\u00e8s la premi\u00e8re description des phages par ME, Luria et Anderson \u00e0 Camden, New Jersey, ont pr\u00e9sent\u00e9 diff\u00e9rents types de phages et d\u00e9crit leur structure commune : une t\u00eate ronde inhomog\u00e8ne avec une queue beaucoup plus mince, ce qui donne l’apparence particuli\u00e8re de spermatozo\u00efde. Ils ont \u00e9galement d\u00e9crit les diff\u00e9rents stades de la lyse bact\u00e9rienne : adsorption croissante avec le temps, dommages bact\u00e9riens \u00e9tendus et apparition d’un grand nombre de bact\u00e9riophages nouvellement form\u00e9s. <\/p>\n
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Alors que la recherche sur les phages n’a jamais \u00e9t\u00e9 abandonn\u00e9e dans l’ex-URSS avec le d\u00e9veloppement de l’Institut Eliava \u00e0 Tbilissi, en G\u00e9orgie, et dans certains autres pays comme la Pologne (et le c\u00e9l\u00e8bre Institut Hirszfeld \u00e0 Wroclaw), la litt\u00e9rature anglaise a red\u00e9couvert la phagoth\u00e9rapie chez les animaux dans les ann\u00e9es 1980 et les essais sur l’homme ont commenc\u00e9 dans les ann\u00e9es 2000, avec la premi\u00e8re \u00e9tude de phase I randomis\u00e9e publi\u00e9e aux \u00c9tats-Unis en 2009.<\/p>\n
En ao\u00fbt 2004, le \u00ab Sommet des phages \u00bb s’est tenu \u00e0 Key Biscayne, en Floride. Plus de 350 participants \u00e0 la conf\u00e9rence ont assist\u00e9 \u00e0 cette premi\u00e8re grande r\u00e9union internationale depuis des d\u00e9cennies consacr\u00e9e \u00e0 la biologie des phages. Dans l’ensemble, la litt\u00e9rature sur les phages est devenue l’un des sujets les plus vastes, faisant des bact\u00e9riophages l’un des microbes les mieux \u00e9tudi\u00e9s connus de la science. En 1958 et 1967, Raettig a publi\u00e9 deux bibliographies contenant environ 11 358 r\u00e9f\u00e9rences. En 2012, Ackerman a analys\u00e9 30 000 publications sur les phages publi\u00e9es entre 1965 et 2010. Les noms des premiers auteurs repr\u00e9sentent 40 domaines linguistiques ou zones g\u00e9ographiques et au moins 70 langues, ce qui conduit \u00e0 la conclusion que les particules de phages sont \u00e9tudi\u00e9es dans le monde entier (m\u00eame si l’anglais et l’allemand pr\u00e9dominent). <\/p>\n
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Plus de 6 000 bact\u00e9riophages diff\u00e9rents ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9couverts et d\u00e9crits morphologiquement, dont 6 196 virus bact\u00e9riens et 88 virus arch\u00e9ens. La grande majorit\u00e9 de ces virus sont att\u00e9nu\u00e9s, tandis qu’une petite partie est poly\u00e9drique, filamenteuse ou pl\u00e9omorphe. Ils peuvent \u00eatre class\u00e9s selon leur morphologie, leur contenu g\u00e9n\u00e9tique (ADN vs ARN), leur h\u00f4te sp\u00e9cifique (par exemple, la famille des phages staphylococciques, la famille des phages Pseudomonas, etc.), le lieu o\u00f9 ils vivent (virus marins par rapport \u00e0 d’autres habitats) et leur cycle de vie (voir ci-dessous). Au fil du temps, de nouveaux formats de classification ont \u00e9t\u00e9 propos\u00e9s, et des abr\u00e9viations pour ces virus ont \u00e9t\u00e9 sugg\u00e9r\u00e9es par Fauquet et Pringle en 2000.<\/p>\n
En tant que parasite intracellulaire obligatoire d’une cellule bact\u00e9rienne, les phages pr\u00e9sentent diff\u00e9rents cycles de vie au sein de l’h\u00f4te bact\u00e9rien : infection lytique, lysog\u00e9nique, pseudolysog\u00e9nique et chronique.<\/p>\n
En phagoth\u00e9rapie, l’int\u00e9r\u00eat principal s’est port\u00e9 sur les phages lytiques, qui sont principalement repr\u00e9sent\u00e9s dans trois familles de l’ordre des Caudovirales : les Myoviridae, les Siphoviridae et les Podoviridae. Il existe \u00e9galement quelques rapports sur des applications de phages cubiques et de phages filamenteux. La description g\u00e9n\u00e9rale de ces phages peut \u00eatre r\u00e9sum\u00e9e comme suit : le mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique est contenu dans une enveloppe prot\u00e9ique ou capside, qui a la forme d’un icosa\u00e8dre ; cette t\u00eate est reli\u00e9e par un collier \u00e0 la queue, qui peut \u00eatre contractile ou non, et dont l’extr\u00e9mit\u00e9 distale est en contact avec des fibres caudales dont les pointes reconnaissent des sites de fixation sur les r\u00e9cepteurs de la surface cellulaire bact\u00e9rienne. <\/p>\n
Quel que soit le type de cycle de vie d’un phage, la premi\u00e8re \u00e9tape consiste en la fixation aux r\u00e9cepteurs de la paroi cellulaire bact\u00e9rienne avant que les phages ne puissent p\u00e9n\u00e9trer dans les bact\u00e9ries. Ce processus particulier influence le spectre des interactions possibles entre les phages et les bact\u00e9ries. Par exemple, le bact\u00e9riophage \u03bb n’interagit qu’avec le r\u00e9cepteur LamB d’E. coli. La dynamique spatio-temporelle a montr\u00e9 que cet \u00e9v\u00e9nement est d’une grande importance pour une invasion bact\u00e9rienne r\u00e9ussie. Certains phages sont \u00e9galement capables de synth\u00e9tiser des enzymes sp\u00e9cifiques (telles que des hydrolases ou des polysaccharidases et des polysaccharide lyases) qui peuvent d\u00e9grader les capsules de structure exopolysaccharidique avant de pouvoir interagir avec leur r\u00e9cepteur sp\u00e9cifique. <\/p>\n
C’est le cas de certains phages qui interagissent avec des souches d’E. coli, V. cholerae, P. aeruginosa, E. agglomerans et P. putida. Ces enzymes pr\u00e9sentent un int\u00e9r\u00eat potentiel pour leurs implications th\u00e9rapeutiques et sont actuellement en cours de d\u00e9veloppement pr\u00e9clinique. <\/p>\n
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Lors de la fixation \u00e0 son r\u00e9cepteur sp\u00e9cifique, le phage induit un pore dans la paroi cellulaire bact\u00e9rienne et injecte son ADN dans la cellule, tandis que la capside virale reste \u00e0 l’ext\u00e9rieur de la bact\u00e9rie. S’ensuit l’expression de g\u00e8nes pr\u00e9coces du phage qui, dans le cas des phages lytiques, d\u00e9tournent la machinerie de synth\u00e8se bact\u00e9rienne vers la reproduction d’acides nucl\u00e9iques et de prot\u00e9ines virales. L’assemblage et l’encapsidage des phages sont ensuite observ\u00e9s avant que la lyse des cellules bact\u00e9riennes et la lib\u00e9ration de la prog\u00e9niture des phages ne se produisent. Les enzymes tardives des phages telles que les lysines, les holines et les inhibiteurs de la synth\u00e8se de la mur\u00e9ine sont ensuite utilis\u00e9es pour l’\u00e9clatement des virions dans l’environnement extracellulaire. Le nombre de particules virales lib\u00e9r\u00e9es ou la taille de l’\u00e9clatement varie consid\u00e9rablement en fonction du phage, de l’\u00e9tat de l’h\u00f4te bact\u00e9rien et d’autres facteurs environnementaux, tels que les composants nutritifs entourant l’h\u00f4te. <\/p>\n
Dans le cycle lysog\u00e9nique, les phages dits temp\u00e9r\u00e9s ins\u00e8rent leur contenu g\u00e9n\u00e9tique (le prophage) dans les chromosomes des bact\u00e9ries, o\u00f9 ils restent silencieux pendant une p\u00e9riode prolong\u00e9e et sont r\u00e9pliqu\u00e9s en tant que partie du chromosome bact\u00e9rien. Par cons\u00e9quent, il n’y a pas d’autor\u00e9plication. Cet ADN de prophage est transmis verticalement \u00e0 sa prog\u00e9niture avec l’ensemble du g\u00e9nome bact\u00e9rien jusqu’\u00e0 ce que le cycle de lyse soit induit. <\/p>\n
Pendant l’induction, le phage lysog\u00e9nique peut occasionnellement transf\u00e9rer du mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique de l’h\u00f4te adjacent \u00e0 son site d’insertion sur le chromosome d’une bact\u00e9rie \u00e0 une autre, un ph\u00e9nom\u00e8ne appel\u00e9 transduction. En fait, le fait que les phages soient d’une grande importance pour l’\u00e9volution du g\u00e9nome bact\u00e9rien est connu depuis des ann\u00e9es, et Brussow a m\u00eame d\u00e9crit les bact\u00e9riophages comme un moyen de transfert lat\u00e9ral de g\u00e8nes. <\/p>\n
Ce processus peut favoriser le transfert de g\u00e8nes qui pr\u00e9sentent un avantage s\u00e9lectif pour l’h\u00f4te bact\u00e9rien, y compris des g\u00e8nes de r\u00e9sistance aux antibiotiques ; cependant, ce m\u00eame processus pourrait \u00eatre exploit\u00e9 th\u00e9rapeutiquement en utilisant des phages pour transf\u00e9rer des g\u00e8nes qui rendent les bact\u00e9ries plus sensibles \u00e0 certains antibiotiques. En effet, Lu et Collins ont d\u00e9montr\u00e9 in vitro une sensibilit\u00e9 accrue d’E. coli aux antibiotiques en ciblant les m\u00e9canismes de r\u00e9paration de l’ADN par l’injection d’un g\u00e8ne sp\u00e9cifique entra\u00eenant la surexpression d’une prot\u00e9ine qui inhibe ce syst\u00e8me. L’insertion du g\u00e8ne a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e par un bact\u00e9riophage M13 sp\u00e9cifique et modifi\u00e9. Fait int\u00e9ressant, ils ont \u00e9galement utilis\u00e9 la m\u00eame technique chez des souris infect\u00e9es par voie intrap\u00e9riton\u00e9ale par E. coli. La survie \u00e9tait accrue chez les souris trait\u00e9es simultan\u00e9ment avec des antibiotiques et des phages modifi\u00e9s. Cette approche a \u00e9t\u00e9 jug\u00e9e par d’autres auteurs comme similaire \u00e0 l’approche g\u00e9n\u00e9rale de la phagoth\u00e9rapie, qui conduit \u00e0 la destruction directe des bact\u00e9ries. <\/p>\n
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Une autre approche consiste \u00e0 inverser la r\u00e9sistance aux agents pathog\u00e8nes en injectant des g\u00e8nes sp\u00e9cifiques pour une cassette de sensibilisation qui conf\u00e8re la susceptibilit\u00e9 de mani\u00e8re dominante. Cela a \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment d\u00e9montr\u00e9 par Edgar et ses coll\u00e8gues, qui ont pu rendre des bact\u00e9ries r\u00e9sistantes sensibles \u00e0 la streptomycine et \u00e0 l’acide nalidixique. <\/p>\n
Enfin, l’infection chronique se produit lorsque la bact\u00e9rie est infect\u00e9e par des phages lysog\u00e9niques qui mutent ensuite et perdent la capacit\u00e9 de d\u00e9clencher un cycle de r\u00e9plication lytique. L’ADN du phage devient une nouvelle partie du chromosome bact\u00e9rien et se transforme en une s\u00e9quence de prophage \u00e0 long terme. <\/p>\n
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Au cours des deux ou trois derni\u00e8res d\u00e9cennies, l’apparition et la propagation g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9es de bact\u00e9ries r\u00e9sistantes aux antibiotiques dans le monde entier sont devenues un d\u00e9fi th\u00e9rapeutique majeur.<\/p>\n
Par exemple, des infections \u00e0 SARM ont \u00e9t\u00e9 signal\u00e9es aux \u00c9tats-Unis avec une incidence d’environ 100 000 infections graves en 2005, entra\u00eenant 20 000 d\u00e9c\u00e8s.<\/p>\n
Les options th\u00e9rapeutiques limit\u00e9es pour traiter les principales bact\u00e9ries multir\u00e9sistantes (MDR), connues sous l’acronyme d’agents pathog\u00e8nes ESKAPE (pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter spp.), sont d\u00e9sormais devenues une crise sanitaire imminente dans de nombreuses unit\u00e9s de soins intensifs \u00e0 travers le monde.<\/p>\n
Le traitement des patients atteints d’agents pathog\u00e8nes MDR a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit par Morales et al. comme augmentant le co\u00fbt total des soins et prolongeant la dur\u00e9e de l’hospitalisation. <\/p>\n
Dans toutes les professions de sant\u00e9, il existe un imp\u00e9ratif \u00e9thique de faire tout ce qui est en notre pouvoir pour pr\u00e9server l’efficacit\u00e9 des antibiotiques et de reconna\u00eetre que cette ressource pr\u00e9cieuse est gaspill\u00e9e par l’utilisation souvent inutile et inappropri\u00e9e d’antibiotiques, favorisant ainsi l’acquisition et la propagation de g\u00e8nes de r\u00e9sistance aux antibiotiques. La r\u00e9sistance aux antibiotiques est d\u00e9sormais consid\u00e9r\u00e9e comme une urgence de sant\u00e9 publique et beaucoup demandent le d\u00e9veloppement de nouveaux moyens pour la combattre. Cependant, les antibiotiques ne sont pas d\u00e9velopp\u00e9s sur la base de l’int\u00e9r\u00eat direct pour le public, mais sur la base de crit\u00e8res de march\u00e9 libre. Malgr\u00e9 l’appel au d\u00e9veloppement de nouveaux antibiotiques dans l’Union europ\u00e9enne (UE) et aux \u00c9tats-Unis (USA), <\/p>\n
la d\u00e9claration de l’Association m\u00e9dicale mondiale sur la r\u00e9sistance aux agents antimicrobiens www.wma.net\/e\/policy\/a19htm souligne le manque de nouveaux antibiotiques dans le pipeline de d\u00e9veloppement.<\/p>\n
Une approche totalement nouvelle, non antibiotique, pour le traitement des agents pathog\u00e8nes bact\u00e9riens est certainement n\u00e9cessaire. La r\u00e9application de la phagoth\u00e9rapie pourrait \u00eatre une alternative bienvenue \u00e0 la chimioth\u00e9rapie antimicrobienne dans cette phase de propagation progressive des agents pathog\u00e8nes bact\u00e9riens MDR avec un manque de nouveaux antibiotiques pour combattre ces agents pathog\u00e8nes. <\/p>\n
En outre, le besoin d’applications de phages d\u00e9passe certainement l’utilisation dans les infections humaines. En effet, l’utilisation des bact\u00e9riophages a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crite dans diverses situations, y compris (mais sans s’y limiter) : la s\u00e9curit\u00e9 alimentaire, <\/p>\n
les applications v\u00e9t\u00e9rinaires et les applications de diagnostic clinique telles que la d\u00e9tection et le typage des bact\u00e9ries lors d’infections chez l’homme.<\/p>\n
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Les bact\u00e9riophages sont des antibiotiques naturels capables de r\u00e9guler les populations bact\u00e9riennes par l’induction d’une lyse bact\u00e9rienne. Ils sont actifs contre les bact\u00e9ries \u00e0 Gram positif ainsi que contre les bact\u00e9ries \u00e0 Gram n\u00e9gatif, <\/p>\n
Comme le m\u00e9canisme d’action de la lyse par les phages est totalement diff\u00e9rent de celui des antibiotiques, l’activit\u00e9 est maintenue vis-\u00e0-vis des bact\u00e9ries pr\u00e9sentant plusieurs m\u00e9canismes de r\u00e9sistance aux antibiotiques.<\/p>\n
En raison de leur sp\u00e9cificit\u00e9, la phagoth\u00e9rapie a un spectre antibact\u00e9rien \u00e9troit avec une action limit\u00e9e \u00e0 une seule esp\u00e8ce ou, dans certains cas, \u00e0 une seule souche au sein d’une esp\u00e8ce. Cela limite la \u00ab pression \u00bb et les graves dommages collat\u00e9raux caus\u00e9s par les antibiotiques aux bact\u00e9ries environnantes non cibl\u00e9es. L’ensemble du microbiome du patient est alt\u00e9r\u00e9 par les antibiotiques, pas seulement l’agent pathog\u00e8ne cible vis\u00e9. Chibani-Chennoufi et al. ont montr\u00e9, apr\u00e8s administration orale d’une phagoth\u00e9rapie dirig\u00e9e contre E. coli, seulement des effets mineurs sur le microbiote intestinal chez la souris. La pr\u00e9servation d’une grande partie du microbiome existant pendant la phagoth\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e dans des enqu\u00eates microbiennes minutieuses chez des volontaires sains adultes ayant ing\u00e9r\u00e9 un cocktail de 9 phages. <\/p>\n
La phagoth\u00e9rapie \u00e9vite \u00e9galement la prolif\u00e9ration potentielle d’agents pathog\u00e8nes secondaires.<\/p>\n
Comme il n’existe actuellement aucune \u00e9tude contr\u00f4l\u00e9e randomis\u00e9e de grande envergure, il est difficile d’\u00e9valuer les effets secondaires et leurs impacts potentiels. D’apr\u00e8s les rapports provenant de Pologne et de l’ex-Union sovi\u00e9tique, la phagoth\u00e9rapie semble \u00eatre sans effets ind\u00e9sirables significatifs. Le fait que les bact\u00e9riophages n’interagissent qu’avec les cellules bact\u00e9riennes et ne perturbent pas les cellules de mammif\u00e8res pourrait potentiellement expliquer l’absence d’effets secondaires nocifs. La sous-d\u00e9claration pourrait \u00eatre une autre explication. Cependant, l’excellente tol\u00e9rance du traitement par phages a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e dans des \u00e9tudes pr\u00e9cliniques sur diff\u00e9rents mod\u00e8les animaux et dans plusieurs \u00e9tudes d’observation chez des patients et des volontaires sains. En cas d’administration syst\u00e9mique, il se produit une large distribution des phages, y compris la capacit\u00e9 de franchir la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, ce qui permet d’utiliser ces agents dans les infections du syst\u00e8me nerveux central. <\/p>\n
Fait int\u00e9ressant, au moins certains phages montrent \u00e9galement la capacit\u00e9 de d\u00e9truire les biofilms bact\u00e9riens.<\/p>\n
La phagoth\u00e9rapie peut avoir une influence sur la r\u00e9ponse inflammatoire \u00e0 une infection. Chez 51 patients souffrant de diverses infections suppuratives de longue dur\u00e9e, la lib\u00e9ration de TNF\u03b1 in vivo et in vitro apr\u00e8s stimulation par le LPS a \u00e9t\u00e9 att\u00e9nu\u00e9e sur la base du profil initial du taux s\u00e9rique de TNF\u03b1. La lib\u00e9ration d’IL-6 n’a \u00e9t\u00e9 significativement r\u00e9duite qu’in vivo. La prot\u00e9ine C-r\u00e9active et le nombre de leucocytes n’ont pas \u00e9t\u00e9 affect\u00e9s initialement dans cette population de patients, alors qu’ils ont diminu\u00e9 de mani\u00e8re significative entre le jour 9 et le jour 32 chez 37 patients recevant une phagoth\u00e9rapie orale pour une ost\u00e9omy\u00e9lite, une infection de proth\u00e8se articulaire, des infections de la peau et des tissus mous et, dans un cas, une infection pulmonaire. <\/p>\n
Il s’agissait d’une \u00e9tude d’observation sans groupe t\u00e9moin et elle doit donc \u00eatre interpr\u00e9t\u00e9e avec prudence. Dans une observation plus r\u00e9cente, la CRP n’a \u00e9t\u00e9 affect\u00e9e que chez les patients dont le taux s\u00e9rique initial de CRP \u00e9tait sup\u00e9rieur \u00e0 10 mg\/dl. <\/p>\n
Les globules blancs peuvent \u00e9galement \u00eatre influenc\u00e9s par la phagoth\u00e9rapie : chez les patients apr\u00e8s 3 semaines et 3 mois de th\u00e9rapie, une augmentation des pr\u00e9curseurs des neutrophiles et un indice de phagocytose r\u00e9duit pour Staphylococcus aureus ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s par rapport aux donneurs sains. R\u00e9cemment, une revue approfondie sur la modification des r\u00e9ponses immunitaires lors de la phagoth\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e. <\/p>\n
Enfin, les aspects \u00e9conomiques de la phagoth\u00e9rapie sont prometteurs. Malgr\u00e9 le fait que la dur\u00e9e du traitement ait \u00e9t\u00e9 significativement prolong\u00e9e, le co\u00fbt de la phagoth\u00e9rapie \u00e9tait inf\u00e9rieur \u00e0 celui d’un traitement antibiotique conventionnel, comme cela a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 chez 6 patients souffrant de diverses infections staphylococciques, y compris le Staphylococcus aureus r\u00e9sistant \u00e0 la m\u00e9thicilline. <\/p>\n
Surtout, le fait que les bact\u00e9riophages puissent pr\u00e9senter une efficacit\u00e9 am\u00e9lior\u00e9e par rapport aux antibiotiques est le plus grand espoir pour l’avenir. Smith et ses coll\u00e8gues ont d\u00e9montr\u00e9 cette d\u00e9couverte pour la premi\u00e8re fois au d\u00e9but des ann\u00e9es 1980, lorsqu’ils ont d\u00e9clench\u00e9 une infection l\u00e9tale \u00e0 E. coli chez des souris avec une souche hautement virulente exprimant une capsule polysaccharidique K1. <\/p>\n
Une seule dose intramusculaire de phages anti-K1 \u00e9tait tout aussi efficace que plusieurs injections de streptomycine et \u00e9tait sup\u00e9rieure \u00e0 plusieurs doses intramusculaires de t\u00e9tracycline, d’ampicilline, de chloramph\u00e9nicol ou de trim\u00e9thoprime pour gu\u00e9rir les animaux. \u00c0 notre connaissance, cette observation n’a jamais \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e dans les infections chez l’homme. <\/p>\n
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Malgr\u00e9 tous les avantages r\u00e9sum\u00e9s ci-dessus, nous sommes loin de qualifier les phages de \u00ab rem\u00e8de miracle \u00bb pour le traitement de tout type d’infection. En fait, la dose optimale, la voie d’administration, la fr\u00e9quence et la dur\u00e9e du traitement doivent encore \u00eatre d\u00e9termin\u00e9es avant d’envisager des \u00e9tudes cliniques \u00e0 grande \u00e9chelle. <\/p>\n
Le principal inconv\u00e9nient de la phagoth\u00e9rapie est la n\u00e9cessit\u00e9 de d\u00e9terminer rapidement et avec pr\u00e9cision le micro-organisme \u00e9tiologique exact causant l’infection. La sp\u00e9cificit\u00e9 exquise de la phagoth\u00e9rapie contre certains agents pathog\u00e8nes est un grand avantage, mais aussi un fardeau. Un \u00e9chantillon clinique doit \u00eatre isol\u00e9 et cultiv\u00e9 en utilisant des proc\u00e9dures de diagnostic standard de microbiologie pour identifier l’agent pathog\u00e8ne avant qu’une solution sp\u00e9cifique de bact\u00e9riophages puisse \u00eatre d\u00e9finie et administr\u00e9e ult\u00e9rieurement au patient. Les innovations dans le diagnostic bact\u00e9rien rapide avec des m\u00e9thodes g\u00e9nomiques ou l’utilisation de la spectroscopie de masse pourraient y rem\u00e9dier. Cependant, dans la plupart des laboratoires de microbiologie clinique et dans les \u00e9tablissements de sant\u00e9 aux ressources limit\u00e9es, il s’agit d’un processus qui prend du temps. <\/p>\n
Ce probl\u00e8me pourrait potentiellement \u00eatre r\u00e9solu par l’utilisation de cocktails de phages pr\u00eats \u00e0 l’emploi. La s\u00e9lection de phages puissants \u00e0 partir d’une collection disponible apr\u00e8s le typage phagique des bact\u00e9ries isol\u00e9es d\u00e9finit ce que l’on appelle le traitement par cocktail de phages compos\u00e9. Enfin, si aucune pr\u00e9paration de phages active et existante n’est disponible contre un agent pathog\u00e8ne grave, elle peut \u00eatre isol\u00e9e directement de l’environnement avant d’\u00eatre pr\u00e9par\u00e9e pour l’application. <\/p>\n
Par exemple, lors de la r\u00e9cente \u00e9pid\u00e9mie d’E. coli O104:H4 en Allemagne, des phages lytiques actifs ont \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9s dans la collection de l’Institut Eliava (G\u00e9orgie) ainsi que dans les eaux us\u00e9es de l’h\u00f4pital militaire de Bruxelles en Belgique. <\/p>\n
Le choix du bact\u00e9riophage pour la th\u00e9rapie est limit\u00e9 aux phages lytiques.<\/p>\n
En effet, les phages lysog\u00e9niques induisent une lyse retard\u00e9e, ce qui emp\u00eache l’application de ces phages lors d’une infection aigu\u00eb. Bien qu’il existe des m\u00e9thodes standardis\u00e9es pour g\u00e9n\u00e9rer des cocktails de phages, il n’existe pas de directives officielles claires. <\/p>\n
La stabilit\u00e9 des virus au regard de leur sensibilit\u00e9 \u00e0 divers facteurs externes et physiques a \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment revue et pourrait \u00eatre responsable de certaines difficult\u00e9s dans la fabrication de solutions stables.<\/p>\n
Une autre pr\u00e9occupation de la phagoth\u00e9rapie est la capacit\u00e9 potentielle des bact\u00e9riophages \u00e0 transf\u00e9rer l’ADN d’une bact\u00e9rie \u00e0 une autre. Ce transfert de mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique ou transduction pourrait \u00eatre responsable du transfert de d\u00e9terminants de pathog\u00e9nicit\u00e9 et de facteurs de virulence, ce qui pourrait conduire au d\u00e9veloppement d’un nouveau microbe ou de bact\u00e9ries encore plus r\u00e9sistantes. <\/p>\n
Par cons\u00e9quent, l’utilisation de phages incapables d’encapsider de l’ADN d’h\u00f4te suppl\u00e9mentaire, ou de phages qui utilisent l’ADN de l’h\u00f4te pour synth\u00e9tiser leur propre ADN, serait pr\u00e9f\u00e9rable. Cette technique a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e avec succ\u00e8s en phagoth\u00e9rapie. <\/p>\n
Le g\u00e9nome de nombreux phages a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crypt\u00e9 et chaque mois, des rapports font \u00e9tat de s\u00e9quences g\u00e9n\u00e9tiques nouvellement identifi\u00e9es. Cependant, nous sommes loin de conna\u00eetre le g\u00e8ne de chaque type de phage et la fonction de beaucoup de ces g\u00e8nes est encore inconnue. Par exemple, les g\u00e8nes ORFan trouv\u00e9s dans certains phages ne pr\u00e9sentent aucune similitude avec aucun autre g\u00e8ne dans la base de donn\u00e9es g\u00e9n\u00e9tiques. Le r\u00f4le de ces g\u00e8nes dans la promotion d’effets secondaires nocifs reste \u00e0 \u00e9lucider. <\/p>\n
\u00c0 la fin de son action antibact\u00e9rienne, les phages lytiques induisent la lyse des bact\u00e9ries et lib\u00e8rent diverses substances bact\u00e9riennes telles que l’endotoxine (LPS) des bact\u00e9ries \u00e0 Gram n\u00e9gatif. Cela peut \u00eatre responsable de divers effets secondaires sur l’h\u00f4te, tels que le d\u00e9veloppement d’une cascade inflammatoire conduisant \u00e0 la d\u00e9faillance de plusieurs organes. Ce probl\u00e8me potentiel concerne toutefois les antibiotiques rapidement bact\u00e9ricides actuellement disponibles. <\/p>\n
S’agissant de virus, les bact\u00e9riophages peuvent \u00eatre consid\u00e9r\u00e9s par le syst\u00e8me immunitaire du patient comme un envahisseur potentiel et donc \u00eatre \u00e9limin\u00e9s rapidement de la circulation syst\u00e9mique par l’\u00e9limination du syst\u00e8me r\u00e9ticulo-endoth\u00e9lial avant de s’accumuler dans la rate ou le foie, ou ils peuvent \u00eatre inactiv\u00e9s par les m\u00e9canismes de d\u00e9fense immunitaire adaptative. Cela peut entra\u00eener une efficacit\u00e9 r\u00e9duite en cas d’utilisation prolong\u00e9e ou r\u00e9p\u00e9t\u00e9e. <\/p>\n
Enfin, le d\u00e9veloppement de m\u00e9canismes de r\u00e9sistance par l’h\u00f4te bact\u00e9rien, provoqu\u00e9s soit par mutation et s\u00e9lection, soit par l’acquisition de phages temp\u00e9r\u00e9s, pourrait conduire \u00e0 une efficacit\u00e9 r\u00e9duite des phages. Il existe au moins 4 m\u00e9canismes qui peuvent \u00eatre impliqu\u00e9s dans la r\u00e9sistance bact\u00e9rienne \u00e0 un phage donn\u00e9. La perte ou le manque de r\u00e9cepteur, la modification structurelle et\/ou le masquage du r\u00e9cepteur emp\u00eachent l’adsorption du phage sur la bact\u00e9rie et emp\u00eachent la capacit\u00e9 ult\u00e9rieure de g\u00e9n\u00e9rer de nouveaux phages. Une perte de r\u00e9cepteur peut survenir lorsque la composition de la surface cellulaire est modifi\u00e9e, comme cela a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 pour Bordetella spp. <\/p>\n
Une modification structurelle a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9e pour la prot\u00e9ine TraT d’E. coli, qui modifie la conformation de l’OmpA (Outer-Membrane Protein A), le r\u00e9cepteur des phages de type T-Even. La s\u00e9cr\u00e9tion de diverses mol\u00e9cules (telles que l’exopolysaccharide de Pseudomonas spp. ou les glycoconjugu\u00e9s d’Enterobacteriaceae) peut masquer le r\u00e9cepteur, mais les phages peuvent contrer cela par la s\u00e9lection d’un nouveau r\u00e9cepteur ou par la s\u00e9cr\u00e9tion de l’enzyme d\u00e9gradant l’exopolysaccharide. <\/p>\n
Les autres m\u00e9canismes de r\u00e9sistance comprennent la pr\u00e9vention de l’int\u00e9gration de l’ADN du phage par le syst\u00e8me d’exclusion de surinfection (Sie), la d\u00e9gradation de l’ADN du phage par le syst\u00e8me de d\u00e9fense de restriction-modification ou par les r\u00e9p\u00e9titions palindromiques courtes r\u00e9guli\u00e8rement espac\u00e9es (CRISPR), et le blocage de la r\u00e9plication et de la transcription du phage, de la traduction ou de l’assemblage des virions par le syst\u00e8me d’infection abortive.<\/p>\n
Heureusement, la fr\u00e9quence des r\u00e9sistances in vivo pendant la phagoth\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent signal\u00e9e comme faible, contrairement aux analyses de r\u00e9sistance observ\u00e9es in vitro. En outre, l’isolement de nouveaux phages actifs \u00e0 partir de l’environnement ou l’isolement progressif de phages \u00ab adapt\u00e9s \u00bb pourrait offrir une nouvelle option de traitement. <\/p>\n
Dans la plupart des pays, la phagoth\u00e9rapie n’est pas couverte par l’assurance maladie l\u00e9gale, ce qui repr\u00e9sente un probl\u00e8me financier potentiel pour certains patients. Il existe quelques exceptions. Les autorit\u00e9s suisses ont d\u00e9cid\u00e9 de rembourser les co\u00fbts de la m\u00e9decine compl\u00e9mentaire pour une p\u00e9riode de 6 ans pendant que l’efficacit\u00e9 est \u00e9valu\u00e9e, et le pr\u00e9sident de la ville de Wroclaw (o\u00f9 se trouve l’Institut Hirszfeld), en Pologne, a mis en place un programme pour couvrir les co\u00fbts de la phagoth\u00e9rapie pour les habitants de la ville ; 2 exemples \u00e0 suivre selon Miedzybrodzki. <\/p>\n
Comme les virus bact\u00e9riens ne sont pas actuellement reconnus comme des m\u00e9dicaments, les r\u00e9glementations, d\u00e9finitions et normes pharmacologiques actuelles en Europe ne sont pas adapt\u00e9es de mani\u00e8re appropri\u00e9e aux pr\u00e9parations de phages. C’est pourquoi un groupe de recherche belge et certains membres de l’Institut Pasteur \u00e0 Paris ont d\u00e9velopp\u00e9 le PHAGE (pour Phages for Human Application Group Europe), une organisation internationale \u00e0 but non lucratif, dans le but de d\u00e9velopper un cadre sp\u00e9cifique pour l’utilisation des bact\u00e9riophages. <\/p>\n
L’approbation r\u00e9glementaire reste un autre obstacle. En plus des pr\u00e9occupations de s\u00e9curit\u00e9, ni l’agence am\u00e9ricaine des m\u00e9dicaments FDA ni l’agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments ne disposent d’une proc\u00e9dure d’autorisation capable de prendre en compte facilement les combinaisons de phages en constante \u00e9volution que les entreprises doivent d\u00e9velopper pour garder une longueur d’avance sur l’\u00e9volution des bact\u00e9ries MDR. <\/p>\n
De nombreuses donn\u00e9es exp\u00e9rimentales ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es depuis les deux \u00e9tudes pionni\u00e8res de Smith et Huggins, dans lesquelles le r\u00f4le potentiel des bact\u00e9riophages dans la lutte contre les infections syst\u00e9miques et l’ent\u00e9rite chez les souris, les veaux, les porcelets et les agneaux a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 au d\u00e9but des ann\u00e9es 80.<\/p>\n
Les souris ont \u00e9t\u00e9 largement \u00e9tudi\u00e9es comme animaux d’exp\u00e9rimentation, mais il existe \u00e9galement des rapports sur des phagoth\u00e9rapies dans des mod\u00e8les de laboratoire d’infections chez les rats, les poulets, les lapins, les veaux et les agneaux. Diff\u00e9rents mod\u00e8les d’infections ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s, tels que l’injection intrap\u00e9riton\u00e9ale de bact\u00e9ries vivantes entra\u00eenant une infection syst\u00e9mique avec bact\u00e9ri\u00e9mie, l’injection intramusculaire de bact\u00e9ries, une infection du syst\u00e8me nerveux central, une infection pulmonaire, des abc\u00e8s h\u00e9patiques, une ent\u00e9rite, une infection des voies urinaires, une infection osseuse, des infections cutan\u00e9es et des plaies. Les bact\u00e9ries utilis\u00e9es dans ces mod\u00e8les comprenaient E. coli, des bact\u00e9ries MDR (Pseudomonas aeruginosa, E. coli producteur de BLSE et K. pneumoniae, Enterococcus faecium r\u00e9sistant \u00e0 la vancomycine), Staphylococcus aureus et Cronobacter turicensis. Certaines souches ont \u00e9t\u00e9 isol\u00e9es directement de patients. La m\u00e9thode d’administration test\u00e9e de la phagoth\u00e9rapie comprend l’injection intrap\u00e9riton\u00e9ale, l’administration orale ou intragastrique, les injections topiques, sous-cutan\u00e9es et intramusculaires, et l’administration intranasale. Alors que dans certaines \u00e9tudes, l’administration de phages a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9e comme une mesure prophylactique, le traitement a g\u00e9n\u00e9ralement \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 en dose unique apr\u00e8s le d\u00e9fi bact\u00e9rien et, dans certaines \u00e9tudes, a \u00e9t\u00e9 retard\u00e9 jusqu’\u00e0 ce que les animaux pr\u00e9sentent des sympt\u00f4mes d’infection tels que la diarrh\u00e9e ou des signes \u00e9vidents d’infection grave. <\/p>\n
Dans l’ensemble, ces \u00e9tudes ont montr\u00e9 des effets positifs sur la mortalit\u00e9 sous phagoth\u00e9rapie et, dans 3 \u00e9tudes o\u00f9 la mortalit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e, les r\u00e9sultats \u00e9taient significativement meilleurs qu’avec les antibiotiques utilis\u00e9s comme produits de comparaison.<\/p>\n
Dans une \u00e9tude du mod\u00e8le d’os infect\u00e9 chez le rat, le traitement combin\u00e9 antibiotique-bact\u00e9riophage a r\u00e9duit de mani\u00e8re significative la culture quantitative du site infect\u00e9 \u00e0 la fin de l’\u00e9tude par rapport aux deux modalit\u00e9s de traitement administr\u00e9es seules.<\/p>\n
Dans le premier rapport sur l’application des bact\u00e9riophages chez l’homme, l’efficacit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e pour les furoncles cutan\u00e9s staphylococciques et d’Herelle a r\u00e9sum\u00e9 en 1931 tous ses travaux cliniques. Dans les ann\u00e9es 1930, il y a eu un grand nombre de publications et une monographie compl\u00e8te de la revue La M\u00e9decine a trait\u00e9 des applications des phages dans les maladies humaines. Le traitement de la typho\u00efde, de la colite li\u00e9e \u00e0 Shigella et Salmonella spp., de la p\u00e9ritonite, des infections cutan\u00e9es, des infections chirurgicales (principalement des abc\u00e8s de diverses localisations), de la septic\u00e9mie, des infections des voies urinaires et des infections otolaryngologiques (otite externe et furoncles nasaux) a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit.<\/p>\n
Comme d\u00e9crit pr\u00e9c\u00e9demment, l’enthousiasme pour la phagoth\u00e9rapie dans les pays occidentaux a cependant diminu\u00e9 dans les ann\u00e9es 1930, en raison des rapports d’Eaton et de ses coll\u00e8gues, ainsi que de la d\u00e9couverte et de la facilit\u00e9 d’utilisation des antibiotiques. L’utilisation des bact\u00e9riophages s’est poursuivie dans les pays de l’Est, et de nombreux rapports ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s au fil du temps, principalement en Pologne et en G\u00e9orgie (ancienne URSS). L’utilisation de litt\u00e9rature non anglophone (principalement russe et polonaise) explique probablement le fait que ces rapports \u00e9taient limit\u00e9s aux pays d’origine des auteurs. Un r\u00e9sum\u00e9 de cette litt\u00e9rature a \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment publi\u00e9 par divers auteurs. Nous devons cependant noter que la plupart des donn\u00e9es publi\u00e9es proviennent d’\u00e9tudes non randomis\u00e9es et non contr\u00f4l\u00e9es. <\/p>\n
En fait, la premi\u00e8re \u00e9tude contr\u00f4l\u00e9e de phase I randomis\u00e9e men\u00e9e aux \u00c9tats-Unis a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e en 2009. Elle a \u00e9valu\u00e9 la s\u00e9curit\u00e9 d’un cocktail de phages ciblant E. coli, S. aureus et Pseudomonas aeruginosa chez 42 patients atteints d’ulc\u00e8res veineux chroniques de la jambe. L’\u00e9tude n’a pas pu d\u00e9montrer de r\u00e9sultats positifs tels que le taux ou la fr\u00e9quence de gu\u00e9rison, mais les auteurs n’ont constat\u00e9 aucun effet secondaire li\u00e9 au traitement. Une autre \u00e9tude randomis\u00e9e a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e au Royaume-Uni et a examin\u00e9 l’efficacit\u00e9 de l’application d’une solution contenant 6 bact\u00e9riophages dans les oreilles de patients atteints d’otite chronique due \u00e0 Pseudomonas aeruginosa. Le nombre de colonies de P. aeruginosa dans le groupe trait\u00e9 a significativement diminu\u00e9 dans cette \u00e9tude bien men\u00e9e, en double aveugle et contr\u00f4l\u00e9e par placebo, tandis que divers indicateurs cliniques subjectifs se sont am\u00e9lior\u00e9s chez ces patients. En effet, les patients ont signal\u00e9 une intensit\u00e9 moindre des sympt\u00f4mes tels que le malaise, les d\u00e9mangeaisons, l’humidit\u00e9 et les odeurs d\u00e9sagr\u00e9ables. De m\u00eame, les m\u00e9decins responsables des patients (et aveugl\u00e9s quant au traitement assign\u00e9) ont signal\u00e9 une diminution des observations cliniques telles que les \u00e9ryth\u00e8mes\/inflammations, les ulc\u00e9rations\/granulations\/polypes et les odeurs. Aucun effet secondaire n’a \u00e9t\u00e9 signal\u00e9. <\/p>\n
R\u00e9cemment, une petite \u00e9tude de phase I a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e aupr\u00e8s de 9 patients trait\u00e9s au Centre des br\u00fbl\u00e9s de l’H\u00f4pital militaire Reine Astrid \u00e0 Bruxelles, en Belgique. Les patients ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s localement avec le cocktail de phages BFC-1, qui contenait 3 phages lytiques : un myovirus, un podovirus contre Pseudomonas aeruginosa et un myovirus ciblant Staphylococcus aureus. Une grande section br\u00fbl\u00e9e a \u00e9t\u00e9 soumise \u00e0 une seule application par pulv\u00e9risation, tandis qu’une partie \u00e9loign\u00e9e de la plaie a servi de contr\u00f4le. Bien que les r\u00e9sultats complets n’aient pas encore \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s, aucun probl\u00e8me de s\u00e9curit\u00e9 n’a \u00e9t\u00e9 signal\u00e9. <\/p>\n
Enfin, une \u00e9tude contr\u00f4l\u00e9e randomis\u00e9e a confirm\u00e9 la s\u00e9curit\u00e9 d’une solution de phages administr\u00e9e par voie orale chez des patients sains et non infect\u00e9s.<\/p>\n
Les bact\u00e9riophages sont un outil alternatif potentiel pour le traitement des infections bact\u00e9riennes, y compris celles caus\u00e9es par des agents pathog\u00e8nes multir\u00e9sistants (MDR). En effet, la phagoth\u00e9rapie pr\u00e9sente plusieurs avantages et peu d’\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables sont signal\u00e9s, mais une sous-d\u00e9claration ne peut \u00eatre exclue. Cependant, d’autres \u00e9tudes bien men\u00e9es sont n\u00e9cessaires pour d\u00e9finir le r\u00f4le et la s\u00e9curit\u00e9 de la phagoth\u00e9rapie dans la pratique clinique quotidienne pour le traitement des patients atteints de diverses infections. <\/p>\n
De plus, l’utilisation directe de prot\u00e9ines cod\u00e9es par les phages, telles que les endolysines, les exopolysaccharidases et les holines, s’est av\u00e9r\u00e9e \u00eatre une alternative prometteuse aux produits antibact\u00e9riens. Cependant, ce sujet d\u00e9passerait le cadre de cette revue.\u00a0\u00bb <\/p>\n
<\/p>\n
Traduction automatique de la source : https:\/\/doi.org\/10.4161\/viru.25991<\/p>\n
Xavier Wittebole, Sophie De Roock & Steven M Opal<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
\u00ab Avec le lancement de la nouvelle revue Bacteriophage au d\u00e9but de l’ann\u00e9e 2011, Alexander Sulakvelidze a d\u00e9fini les bact\u00e9riophages comme \u00ab les organismes les plus ubiquitaires de la Terre, jouant un r\u00f4le important dans le maintien de l’\u00e9quilibre microbien sur cette plan\u00e8te \u00bb. En fait, les bact\u00e9riophages, ou phages, se trouvent partout o\u00f9 leur […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":8228,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_bbp_topic_count":0,"_bbp_reply_count":0,"_bbp_total_topic_count":0,"_bbp_total_reply_count":0,"_bbp_voice_count":0,"_bbp_anonymous_reply_count":0,"_bbp_topic_count_hidden":0,"_bbp_reply_count_hidden":0,"_bbp_forum_subforum_count":0,"footnotes":""},"categories":[252],"tags":[],"class_list":["post-8227","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-bacteriophages"],"jetpack_featured_media_url":"https:\/\/www.phage.help\/wp-content\/uploads\/2019\/10\/pharmacy-2979444_1280.jpg","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8227","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=8227"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/8227\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/8228"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=8227"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=8227"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=8227"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}