{"id":8252,"date":"2019-11-15T16:27:18","date_gmt":"2019-11-15T15:27:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.phage.help\/non-classe\/effets-divers-et-specifiques-des-bacteriophages-sur-le-systeme-immunitaire\/"},"modified":"2019-11-15T16:27:18","modified_gmt":"2019-11-15T15:27:18","slug":"effets-divers-et-specifiques-des-bacteriophages-sur-le-systeme-immunitaire","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/bacteriophages\/effets-divers-et-specifiques-des-bacteriophages-sur-le-systeme-immunitaire\/","title":{"rendered":"Effets divers et sp\u00e9cifiques des bact\u00e9riophages sur le syst\u00e8me immunitaire"},"content":{"rendered":"<p>\u00ab<em>Avec la menace croissante de la r\u00e9sistance aux antibiotiques, l\u2019int\u00e9r\u00eat pour la phagoth\u00e9rapie (PT) en tant que solution potentielle \u00e0 cette crise a rapidement augment\u00e9. R\u00e9cemment, plusieurs rapports ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s d\u00e9crivant le succ\u00e8s du traitement de patients atteints d\u2019infections bact\u00e9riennes r\u00e9sistantes aux antibiotiques et potentiellement mortelles, y compris des receveurs de greffes pulmonaires bilat\u00e9rales et le traitement par des phages g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9s. En outre, le premier centre de PT a \u00e9t\u00e9 ouvert aux \u00c9tats-Unis, apr\u00e8s la cr\u00e9ation d\u2019une unit\u00e9 similaire en Belgique. Ces d\u00e9veloppements confirment notre d\u00e9cision de cr\u00e9er en 2005 la premi\u00e8re unit\u00e9 de ce type, fonctionnant en conformit\u00e9 avec l\u2019UKORE et les r\u00e9glementations nationales, ce qui a contribu\u00e9 \u00e0 ouvrir la voie \u00e0 de futurs progr\u00e8s en PT en tant qu\u2019option pour lutter contre la crise de la r\u00e9sistance aux antibiotiques. Des preuves abondantes issues d\u2019\u00e9tudes observationnelles sugg\u00e8rent la s\u00e9curit\u00e9 de la PT. De plus, plusieurs essais cliniques ont \u00e9t\u00e9 achev\u00e9s (dont un selon toutes les normes requises de bonne pratique m\u00e9dicale et de m\u00e9decine fond\u00e9e sur les preuves) et sont en cours. Cependant, ces \u00e9tudes n\u2019ont pas encore fourni la preuve d\u00e9finitive de l\u2019efficacit\u00e9 de la PT[1-4]. Alors que la lutte pour l\u2019enregistrement et la commercialisation des phages en tant que m\u00e9dicaments se poursuit, des donn\u00e9es parall\u00e8les se sont accumul\u00e9es, sugg\u00e9rant que les phages peuvent interagir non seulement avec les bact\u00e9ries, mais aussi avec les cellules eucaryotes (y compris les cellules du syst\u00e8me immunitaire). Par cons\u00e9quent, il ne peut \u00eatre exclu qu\u2019\u00e0 l\u2019avenir, apr\u00e8s la d\u00e9couverte des phages, la recherche se tourne vers les interactions phage-syst\u00e8me immunitaire, alors que jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, les travaux sur les interactions des phages avec leur cible naturelle (les bact\u00e9ries) ont domin\u00e9. Il reste \u00e0 esp\u00e9rer que les progr\u00e8s simultan\u00e9s dans ces deux domaines de recherche pourront apporter des r\u00e9sultats positifs pour la sant\u00e9 humaine, tant dans la lutte contre les infections bact\u00e9riennes r\u00e9sistantes aux antibiotiques que dans le d\u00e9veloppement de nouveaux agents anti-inflammatoires et immunomodulateurs avec une toxicit\u00e9 minimale et une efficacit\u00e9 satisfaisante[4,5].         <\/em><\/p>\n<p><em>Nous avons formul\u00e9 une hypoth\u00e8se selon laquelle les phages pr\u00e9sents dans l\u2019intestin peuvent migrer vers le sang, la lymphe et les organes, m\u00e9diant des effets anti-inflammatoires et contribuant \u00e0 la tol\u00e9rance immunologique et \u00e0 l\u2019hom\u00e9ostasie immunitaire \u2013 \u00e0 la fois in situ et dans d\u2019autres sites du corps[6]. Les r\u00e9sultats de l\u2019\u00e9tude le confirment et, de plus, plus de 30 milliards de phages subissent quotidiennement une transcytose de l\u2019\u00e9pith\u00e9lium intestinal et se distribuent dans le sang, la lymphe et les organes[7]. En outre, d\u2019autres types de cellules, y compris les cellules immunitaires, peuvent \u00e9galement capter les phages par la voie endocytaire[8].  <\/em><\/p>\n<p><em>Le concept \u00e9mergent du phage, qui englobe non seulement les pr\u00e9dateurs bact\u00e9riens mais aussi les substances potentiellement anti-inflammatoires et immunomodulatrices, n\u00e9cessite une investigation d\u00e9taill\u00e9e. Un point critique \u00e0 \u00e9lucider est la sp\u00e9cificit\u00e9 du phage dans la m\u00e9diation de r\u00e9ponses immunitaires sp\u00e9cifiques. Les phages sont connus pour leur haute sp\u00e9cificit\u00e9 envers les bact\u00e9ries, \u00e9tablie depuis des d\u00e9cennies et utilis\u00e9e dans le typage des phages pour classer diff\u00e9rentes souches bact\u00e9riennes. Les activit\u00e9s immunotropes sont-elles \u00e9galement sp\u00e9cifiques aux phages, ou les phages induisent-ils des r\u00e9ponses similaires, quel que soit le type de phage ?   <\/em><\/p>\n<p><em>On pense que les prot\u00e9ines de la capside phagique peuvent \u00eatre principalement responsables des propri\u00e9t\u00e9s biologiques du phage non li\u00e9es aux interactions avec les bact\u00e9ries. Ces prot\u00e9ines diff\u00e8rent par leur immunog\u00e9nicit\u00e9 et peuvent induire diff\u00e9rentes r\u00e9ponses anticorps aux phages, ce qui d\u00e9pend \u00e9galement de la voie d\u2019administration. De plus, diff\u00e9rentes souches d\u2019un phage homologue reconnaissant une bact\u00e9rie particuli\u00e8re peuvent exprimer diff\u00e9rentes prot\u00e9ines[9,10] et conf\u00e9rer diff\u00e9rentes fonctions au phage (par exemple, persistance dans la circulation et effets antim\u00e9tastatiques). Par exemple, un mutant du phage T4, HAP1, avec une prot\u00e9ine Hoc non fonctionnelle, est plus sensible aux cellules de Kupffer du foie et est \u00e9limin\u00e9 plus rapidement que sa souche parentale. Il existe \u00e9galement des diff\u00e9rences entre les phages HAP1 et T4 dans leurs interactions avec les lymphocytes T et le fibrinog\u00e8ne[11,12].    <\/em><br \/>\n<em>Les \u00e9tudes initiales sur les effets des phages sur d\u2019autres fonctions immunitaires sugg\u00e8rent que les effets peuvent \u00e9galement diff\u00e9rer selon le type de phage. Par exemple, le coliphage T4 purifi\u00e9 inhibe la prolif\u00e9ration des lymphocytes T humains induite par le complexe CD3-TCR, tandis que le phage staphylococcique purifi\u00e9 exerce un effet co-stimulateur[12]. Une \u00e9tude d\u00e9taill\u00e9e sur les phages de Staphylococcus et de Pseudomonas a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que, bien que ces phages aient induit des r\u00e9ponses similaires dans les cellules mononucl\u00e9aires du sang p\u00e9riph\u00e9rique humain, par la r\u00e9gulation positive de l\u2019expression g\u00e9nique des cytokines anti-inflammatoires IL-1 et des suppresseurs du signal de cytokine 3, leur influence sur d\u2019autres fonctions immunitaires \u00e9tait limit\u00e9e au phage sp\u00e9cifique. Une cytokine protol\u00e9rante et anti-inflammatoire, l\u2019IL-10, a \u00e9t\u00e9 induite par tous les phages de Pseudomonas test\u00e9s, mais pas par un phage de Staphylococcus. D\u2019autre part, ce dernier phage a provoqu\u00e9 la production de TNF\u03b1, tandis que seulement deux des quatre phages de Pseudomonas \u00e9tudi\u00e9s ont eu des effets similaires. De plus, le g\u00e8ne TLR4 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9gul\u00e9 \u00e0 la baisse exclusivement par un phage PMN de Pseudomonas, ce qui indique son effet anti-inflammatoire (l\u2019activation de TLR4 provoque la s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines pro-inflammatoires)[13]. La diversit\u00e9 de l\u2019action des phages sur le syst\u00e8me immunitaire a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e par des donn\u00e9es plus r\u00e9centes montrant qu\u2019un phage filamenteux de Pseudomonas Pf inhibe la production de TNF et la phagocytose, tandis que le foliphage filamenteux d\u2019Escherichia coli n\u2019a pas de tels effets[8]. De plus, nos donn\u00e9es sugg\u00e8rent que le coliphage T4 et le phage A5\/80 de Staphylococcus aureus r\u00e9duisent significativement l\u2019expression des g\u00e8nes de l\u2019ad\u00e9novirus humain, mais la synth\u00e8se de l\u2019ADN viral n\u2019est inhib\u00e9e que par le coliphage T4[14]. En outre, il existe des preuves que les phages temp\u00e9r\u00e9s et lytiques peuvent diff\u00e9rer dans leurs effets sur le syst\u00e8me immunitaire[8]. En fait, les prophages sont le principal facteur de l\u2019h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 bact\u00e9rienne du syst\u00e8me immunitaire entre les souches, se manifestant par une variation des r\u00e9ponses immunitaires adaptatives des lymphocytes T et B humains in vitro \u00e0 S. aureus et Streptococcus pyogenes[15].         <\/em><\/p>\n<p><em>Les effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires des phages peuvent \u00e9galement \u00eatre sp\u00e9cifiques aux cellules et aux tissus. L\u2019administration intranasale du coliphage 536_P1 (mais pas du LM33-P1) chez des souris atteintes de pneumonie exp\u00e9rimentale a entra\u00een\u00e9 une augmentation des cytokines et chimiokines antivirales pulmonaires. Aucun des deux phages n\u2019a provoqu\u00e9 de changements dans les niveaux de cytokines\/chimiokines sanguines, ce qui sugg\u00e8re \u00e9galement que les effets des phages sur le syst\u00e8me immunitaire peuvent avoir diverses manifestations dans diff\u00e9rents compartiments du corps[16]. La capacit\u00e9 du phage \u00e0 m\u00e9dier une activit\u00e9 sp\u00e9cifique aux tissus est confirm\u00e9e par Pincus et al.[17], o\u00f9 le phage staphylococcique n\u2019a pas induit de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules mononucl\u00e9aires du sang p\u00e9riph\u00e9rique humain, mais a pu induire l\u2019IFN-\u03b3 dans les k\u00e9ratinocytes humains. De plus, nous avons montr\u00e9 que le phage A5\/80 de Staphylococcus aureus augmente l\u2019expression de l\u2019Il-2 dans la lign\u00e9e cellulaire A549[18] ; une activit\u00e9 qui n\u2019a pas encore \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9e pour l\u2019action des phages sur d\u2019autres types de cellules dans les \u00e9tudes in vitro. Une augmentation des niveaux s\u00e9riques d\u2019Il-2 en r\u00e9ponse \u00e0 l\u2019administration de phages a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment rapport\u00e9e chez des souris trait\u00e9es avec des phages d\u2019Acinetobacter baumannii, mais leur source cellulaire est inconnue[19].<\/em><\/p>\n<p><em>Comme mentionn\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment, des donn\u00e9es r\u00e9centes sugg\u00e8rent que les phages peuvent \u00eatre internalis\u00e9s par les cellules mammaliennes et qu\u2019un grand nombre de transcytoses se produisent via les cellules \u00e9pith\u00e9liales intestinales, tandis que les cellules immunitaires internalisent \u00e9galement les phages, en particulier les cellules dendritiques (DC), les monocytes et les lymphocytes B[7,8]. R\u00e9cemment, nous avons d\u00e9crit une stimulation significative, d\u00e9pendante du phage, du g\u00e8ne Hsp72[18]. Cette induction d\u2019une chaperonne cellulaire connue peut \u00eatre un m\u00e9canisme de protection des cellules subissant une transcytose contre une \u00e9ventuelle l\u00e9sion due aux phages intracellulaires. De plus, il est connu que Hsp72 r\u00e9duit la prolif\u00e9ration des lymphocytes T et la s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines ind\u00e9pendamment des stimuli utilis\u00e9s, et inhibe la capacit\u00e9 des DC \u00e0 stimuler les lymphocytes T allog\u00e9niques. Cela peut sugg\u00e9rer que Hsp72 pourrait \u00eatre utilis\u00e9 comme immunomodulateur[20]. Il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 qu\u2019il supprime l\u2019arthrite exp\u00e9rimentale chez le rat[21]. Nous avons rapport\u00e9 que les phages peuvent inhiber le d\u00e9veloppement de l\u2019arthrite induite par le collag\u00e8ne chez la souris, un mod\u00e8le exp\u00e9rimental de polyarthrite rhumato\u00efde[22]. Fait int\u00e9ressant, dans ce mod\u00e8le, il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que Hsp72 supprime l\u2019arthrite[23]. Il est fort possible que l\u2019induction de Hsp72 d\u00e9pendante du phage soit au moins partiellement responsable de l\u2019inhibition des r\u00e9ponses immunitaires anormales (y compris l\u2019auto-immunit\u00e9 et l\u2019hyperinflammation) caus\u00e9es par le phage[24].        <\/em><br \/>\n<em>Les interactions des phages avec les cellules immunitaires peuvent d\u00e9pendre de r\u00e9cepteurs phagiques sp\u00e9cifiques qui permettent ces interactions. Actuellement, peu de donn\u00e9es sont disponibles sur la nature de ces r\u00e9cepteurs. Pruzzo et al.[25] ont sugg\u00e9r\u00e9 que les coliphages T3 et T7 pourraient adh\u00e9rer aux cellules \u00e9pith\u00e9liales avec leurs r\u00e9cepteurs pour Klebsiella pneumoniae. Notre hypoth\u00e8se a sugg\u00e9r\u00e9 une s\u00e9quence Lys-Gly-Asp (KGD) pr\u00e9sente dans l\u2019une des prot\u00e9ines de la capside du phage T4 comme ligand potentiel pour les r\u00e9cepteurs d\u2019int\u00e9grine cellulaire[24]. Lehti et al. ont montr\u00e9 que le phage E. coli peut reconna\u00eetre et se lier aux cellules de neuroblastome qui pr\u00e9sentent de l\u2019acide polysialique \u00e0 leur surface[26]. Si l\u2019acide polysialique est effectivement un ligand pour les r\u00e9cepteurs de certains phages, cela pourrait permettre \u00e0 ces phages de se lier aux cellules immunitaires, car la pr\u00e9sence d\u2019acide polysialique a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e sur les DC humains, les cellules NK et une sous-population de lymphocytes T[27,28]. Il est donc probable que diff\u00e9rents phages puissent utiliser diff\u00e9rents ligands cellulaires pour se lier et transcyter vers les cellules cibles, y compris celles du syst\u00e8me immunitaire. En particulier, une seule substitution d\u2019acide amin\u00e9 dans une prot\u00e9ine de la capside phagique peut d\u00e9j\u00e0 entra\u00eener une am\u00e9lioration de plus de 1000 fois de la survie du phage dans la circulation murine, ce qui refl\u00e8te probablement des interactions modifi\u00e9es entre les phages et les phagocytes (et peut-\u00eatre d\u2019autres cellules internalisant les phages)[29].<\/em><\/p>\n<p><em>Les phages ne ciblent pas seulement des bact\u00e9ries sp\u00e9cifiques, mais peuvent \u2013 du moins en partie \u2013 \u00e9galement provoquer des r\u00e9ponses immunitaires sp\u00e9cifiques aux phages. Ces r\u00e9sultats ouvrent un nouveau champ passionnant pour la recherche future sur l\u2019importance de ces r\u00e9ponses pour la sant\u00e9 et la maladie. De plus, ces donn\u00e9es sugg\u00e8rent qu\u2019un phage particulier pourrait \u00eatre s\u00e9lectionn\u00e9 de mani\u00e8re optimale pour une utilisation en PT parmi diff\u00e9rentes souches de phages reconnaissant une bact\u00e9rie sp\u00e9cifique, en tenant compte \u00e0 la fois de son activit\u00e9 antibact\u00e9rienne et du type de r\u00e9ponse immunitaire qu\u2019il peut induire. Ceci est important chez les patients atteints d\u2019immunod\u00e9ficiences, d\u2019auto-immunit\u00e9, les receveurs d\u2019allogreffes, etc., qui \u2013 selon la nature de leur affection \u2013 n\u00e9cessitent une stimulation ou une suppression immunitaire. De toute \u00e9vidence, des recherches suppl\u00e9mentaires dans ce domaine peuvent ouvrir la voie \u00e0 l\u2019utilisation de phages sp\u00e9cifiques dans l\u2019immunomodulation. \u00bb<\/em><\/p>\n<p>Traduction de la source : https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC6802706\/<\/p>\n<p>Phage-specific diverse effects of bacterial viruses on the immune system<br \/>\nAndrzej G\u00f3rski, Ryszard Mi\u0119dzybrodzki, Ewa Jo\u0144czyk-Matysiak, Maciej \u017baczek, and Jan Borysowski<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>\u00abAvec la menace croissante de la r\u00e9sistance aux antibiotiques, l\u2019int\u00e9r\u00eat pour la phagoth\u00e9rapie (PT) en tant que solution potentielle \u00e0 cette crise a rapidement augment\u00e9. 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