{"id":8547,"date":"2019-11-15T16:27:18","date_gmt":"2019-11-15T15:27:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.phage.help\/non-classe\/effets-divers-et-specifiques-aux-phages-des-virus-bacteriens-sur-le-systeme-immunitaire\/"},"modified":"2019-11-15T16:27:18","modified_gmt":"2019-11-15T15:27:18","slug":"effets-divers-et-specifiques-aux-phages-des-virus-bacteriens-sur-le-systeme-immunitaire","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.phage.help\/fr\/bacteriophages\/effets-divers-et-specifiques-aux-phages-des-virus-bacteriens-sur-le-systeme-immunitaire\/","title":{"rendered":"Effets divers et sp\u00e9cifiques aux phages des virus bact\u00e9riens sur le syst\u00e8me immunitaire"},"content":{"rendered":"<p>\u00ab<em>Face \u00e0 la menace croissante de la r\u00e9sistance aux antibiotiques, l\u2019int\u00e9r\u00eat pour la phagoth\u00e9rapie (PT) comme solution potentielle \u00e0 cette crise a rapidement augment\u00e9. R\u00e9cemment, plusieurs rapports ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s d\u00e9crivant le traitement r\u00e9ussi de patients souffrant d\u2019infections bact\u00e9riennes r\u00e9sistantes aux antibiotiques et engageant le pronostic vital, notamment chez des receveurs de transplantations pulmonaires et via l\u2019utilisation de phages g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9s. De plus, le premier centre de PT a ouvert ses portes aux \u00c9tats-Unis, apr\u00e8s l\u2019\u00e9tablissement d\u2019une unit\u00e9 similaire en Belgique. Ces d\u00e9veloppements confirment notre d\u00e9cision de cr\u00e9er en 2005 la premi\u00e8re unit\u00e9 de ce type, op\u00e9rant conform\u00e9ment \u00e0 l\u2019UKORE et aux r\u00e9glementations nationales, ce qui a contribu\u00e9 \u00e0 ouvrir la voie aux progr\u00e8s futurs de la PT en tant qu\u2019option pour lutter contre la crise de la r\u00e9sistance aux antibiotiques. Des preuves \u00e9tendues issues d\u2019\u00e9tudes observationnelles soulignent la s\u00e9curit\u00e9 de la PT. En outre, plusieurs \u00e9tudes cliniques ont \u00e9t\u00e9 achev\u00e9es (dont une selon toutes les normes requises de bonne pratique m\u00e9dicale et de m\u00e9decine fond\u00e9e sur les preuves) et d\u2019autres sont en cours. Cependant, ces \u00e9tudes doivent encore fournir la preuve d\u00e9finitive de l\u2019efficacit\u00e9 de la PT [1-4]. Alors que la lutte pour l\u2019enregistrement et la mise sur le march\u00e9 des phages en tant que m\u00e9dicaments se poursuit, des donn\u00e9es parall\u00e8les se sont accumul\u00e9es, indiquant que les phages peuvent interagir non seulement avec les bact\u00e9ries, mais aussi avec les cellules eucaryotes (y compris les cellules du syst\u00e8me immunitaire). Par cons\u00e9quent, on ne peut exclure qu\u2019\u00e0 l\u2019avenir, apr\u00e8s la d\u00e9couverte des phages, la recherche s\u2019oriente vers les interactions phage-syst\u00e8me immunitaire, alors que jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, les travaux sur les interactions des phages avec leur cible naturelle (les bact\u00e9ries) ont domin\u00e9. Il reste \u00e0 esp\u00e9rer que des progr\u00e8s simultan\u00e9s dans ces deux domaines de recherche puissent produire des r\u00e9sultats positifs pour la sant\u00e9 humaine, tant dans la lutte contre les infections bact\u00e9riennes r\u00e9sistantes aux antibiotiques que dans le d\u00e9veloppement de nouvelles substances anti-inflammatoires et immunomodulatrices pr\u00e9sentant une toxicit\u00e9 minimale et une efficacit\u00e9 satisfaisante [4,5].          <\/em><\/p>\n<p><em>Nous avons formul\u00e9 une hypoth\u00e8se selon laquelle les phages pr\u00e9sents dans l\u2019intestin peuvent migrer vers le sang, la lymphe et les organes, assurer la m\u00e9diation d\u2019effets anti-inflammatoires et contribuer \u00e0 la tol\u00e9rance immunologique et \u00e0 l\u2019hom\u00e9ostasie immunitaire \u2014 tant in situ qu\u2019en d\u2019autres points de l\u2019organisme [6]. Les r\u00e9sultats des \u00e9tudes le confirment et, de plus, plus de 30 milliards de phages subissent quotidiennement une transcytose \u00e0 travers l\u2019\u00e9pith\u00e9lium intestinal et se propagent vers le sang, la lymphe et les organes [7]. En outre, d\u2019autres types cellulaires, y compris les cellules immunitaires, peuvent absorber des phages par voie endocytaire [8].   <\/em><\/p>\n<p><em>Le concept \u00e9mergent du phage, qui englobe non seulement des pr\u00e9dateurs bact\u00e9riens mais aussi des substances anti-inflammatoires et immunomodulatrices potentielles, n\u00e9cessite des recherches approfondies suppl\u00e9mentaires. Un point critique \u00e0 \u00e9claircir est la sp\u00e9cificit\u00e9 des phages dans la m\u00e9diation de certaines r\u00e9ponses immunitaires. Les phages sont connus pour leur haute sp\u00e9cificit\u00e9 vis-\u00e0-vis des bact\u00e9ries, \u00e9tablie depuis des d\u00e9cennies et utilis\u00e9e dans le typage phagique pour la classification de diff\u00e9rentes souches bact\u00e9riennes. Leurs activit\u00e9s immunotropes sont-elles \u00e9galement sp\u00e9cifiques aux phages ou les phages induisent-ils des r\u00e9ponses similaires, quel que soit le type de phage ?    <\/em><\/p>\n<p><em>On suppose que les prot\u00e9ines de la capside du phage pourraient \u00eatre principalement responsables des propri\u00e9t\u00e9s biologiques du phage non li\u00e9es aux interactions avec les bact\u00e9ries. Ces prot\u00e9ines diff\u00e8rent par leur immunog\u00e9nicit\u00e9 et peuvent susciter diff\u00e9rentes r\u00e9ponses d\u2019anticorps aux phages, ce qui d\u00e9pend \u00e9galement de la voie d\u2019administration. De plus, diff\u00e9rentes souches d\u2019un phage homologue, reconnaissant une bact\u00e9rie donn\u00e9e, peuvent exprimer diff\u00e9rentes prot\u00e9ines [9,10] et conf\u00e9rer au phage diff\u00e9rentes fonctions (par exemple, la persistance dans la circulation et des effets antim\u00e9tastatiques). Par exemple, un mutant du phage T4, HAP1, dot\u00e9 d\u2019une prot\u00e9ine Hoc non fonctionnelle, est plus sensible aux cellules de Kupffer du foie et est \u00e9limin\u00e9 plus rapidement que sa souche parentale. Il existe \u00e9galement des diff\u00e9rences entre les phages HAP1 et T4 dans leurs interactions avec les lymphocytes T et le fibrinog\u00e8ne [11,12].     <\/em><br \/>\n<em>Les premi\u00e8res \u00e9tudes sur les effets des phages sur d\u2019autres fonctions immunitaires sugg\u00e8rent que les effets peuvent \u00e9galement diff\u00e9rer selon le type de phage. Par exemple, le coliphage T4 purifi\u00e9 inhibe la prolif\u00e9ration des lymphocytes T humains induite par le complexe CD3-TCR, tandis que le phage staphylococcique purifi\u00e9 exerce un effet co-stimulateur [12]. Une \u00e9tude d\u00e9taill\u00e9e sur les phages staphylococciques et Pseudomonas a montr\u00e9 que, bien que ces phages induisent des r\u00e9ponses similaires dans les cellules mononucl\u00e9\u00e9es du sang p\u00e9riph\u00e9rique humain par une r\u00e9gulation positive de l\u2019expression g\u00e9nique des cytokines anti-inflammatoires antagonistes des r\u00e9cepteurs de l\u2019IL-1 et des suppresseurs de la signalisation des cytokines 3, leur influence sur d\u2019autres fonctions immunitaires \u00e9tait limit\u00e9e au phage sp\u00e9cifique. Une cytokine protol\u00e9rog\u00e8ne et anti-inflammatoire, l\u2019IL-10, a \u00e9t\u00e9 induite par tous les phages Pseudomonas test\u00e9s, mais pas par un phage staphylococcique. D\u2019autre part, ce dernier a provoqu\u00e9 du TNF\u03b1, alors que seulement deux des quatre phages Pseudomonas \u00e9tudi\u00e9s ont eu des effets similaires. De plus, le g\u00e8ne TLR4 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9gul\u00e9 n\u00e9gativement exclusivement par un phage Pseudomonas PMN, ce qui indique son action anti-inflammatoire (l\u2019activation de TLR4 entra\u00eene la s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines pro-inflammatoires) [13]. La diversit\u00e9 de l\u2019action des phages sur le syst\u00e8me immunitaire a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e par des donn\u00e9es plus r\u00e9centes montrant qu\u2019un phage filamenteux Pseudomonas Pf inhibe la production de TNF et la phagocytose, alors que le phage filamenteux Fd d\u2019Escherichia coli n\u2019a pas de tels effets [8]. En outre, nos donn\u00e9es sugg\u00e8rent que tant le coliphage T4 que le phage A5\/80 de Staphylococcus aureus r\u00e9duisent significativement l\u2019expression des g\u00e8nes de l\u2019ad\u00e9novirus humain, mais la synth\u00e8se de l\u2019ADN viral n\u2019est inhib\u00e9e que par le coliphage T4 [14]. De plus, il existe des indices selon lesquels les phages temp\u00e9r\u00e9s et lytiques pourraient diff\u00e9rer dans leur effet sur le syst\u00e8me immunitaire [8]. Les prophages sont en effet le principal facteur de l\u2019h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 bact\u00e9rienne du syst\u00e8me immunitaire entre les souches, qui se manifeste par une variation des r\u00e9ponses immunitaires adaptatives des lymphocytes T et B humains in vitro vis-\u00e0-vis de S. aureus et Streptococcus pyogenes [15].          <\/em><\/p>\n<p><em>Les effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires des phages peuvent \u00e9galement \u00eatre sp\u00e9cifiques aux cellules et aux tissus. L\u2019administration intranasale du coliphage 536_P1 (mais pas du LM33-P1) chez des souris souffrant de pneumonie exp\u00e9rimentale a entra\u00een\u00e9 une augmentation des cytokines et chimiokines pulmonaires antivirales. Aucun des deux phages n\u2019a provoqu\u00e9 de changements dans les taux de cytokines\/chimiokines sanguines, ce qui sugg\u00e8re \u00e9galement que les effets des phages sur le syst\u00e8me immunitaire peuvent avoir diff\u00e9rentes manifestations dans diff\u00e9rents compartiments de l\u2019organisme [16]. La capacit\u00e9 du phage \u00e0 assurer une activit\u00e9 sp\u00e9cifique aux tissus est confirm\u00e9e par Pincus et al. [17], o\u00f9 le phage staphylococcique n\u2019a pas induit de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules mononucl\u00e9\u00e9es du sang p\u00e9riph\u00e9rique humain, mais a pu induire de l\u2019IFN-\u03b3 dans les k\u00e9ratinocytes humains. De plus, nous avons d\u00e9montr\u00e9 que le phage staphylococcique A5\/80 augmente l\u2019expression de l\u2019IL-2 dans la lign\u00e9e cellulaire A549 [18] ; une activit\u00e9 qui n\u2019a pas encore \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9e pour l\u2019action des phages sur d\u2019autres types cellulaires dans des \u00e9tudes in vitro. Une augmentation des taux s\u00e9riques d\u2019IL-2 en r\u00e9ponse \u00e0 l\u2019administration de phages a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9e r\u00e9cemment chez des souris trait\u00e9es avec des phages d\u2019Acinetobacter baumannii, mais leur source cellulaire est inconnue [19].<\/em><\/p>\n<p><em>Comme mentionn\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment, des donn\u00e9es r\u00e9centes sugg\u00e8rent que les phages peuvent \u00eatre internalis\u00e9s par les cellules de mammif\u00e8res et subir un grand nombre de transcytoses via les cellules de l\u2019\u00e9pith\u00e9lium intestinal, tandis que les cellules immunitaires internalisent \u00e9galement les phages, en particulier les cellules dendritiques (DC), les monocytes et les lymphocytes B [7,8]. R\u00e9cemment, nous avons d\u00e9crit une nette stimulation d\u00e9pendante des phages du g\u00e8ne Hsp72 [18]. Cette induction d\u2019un chaperon cellulaire connu pourrait \u00eatre un m\u00e9canisme de protection des cellules subissant une transcytose contre d\u2019\u00e9ventuels dommages caus\u00e9s par les phages intracellulaires. De plus, il est connu que Hsp72 r\u00e9duit la prolif\u00e9ration des lymphocytes T et la s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines, ind\u00e9pendamment des stimuli utilis\u00e9s, et inhibe la capacit\u00e9 des DC \u00e0 stimuler les lymphocytes T allog\u00e9niques. Cela pourrait indiquer que Hsp72 pourrait \u00eatre utilis\u00e9 comme immunomodulateur [20]. Il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 qu\u2019il supprime l\u2019arthrite exp\u00e9rimentale chez le rat [21]. Nous avons rapport\u00e9 que les phages peuvent inhiber le d\u00e9veloppement de l\u2019arthrite induite par le collag\u00e8ne chez la souris, un mod\u00e8le exp\u00e9rimental de polyarthrite rhumato\u00efde [22]. Fait int\u00e9ressant, dans ce mod\u00e8le, il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que Hsp72 supprime l\u2019arthrite [23]. Il est fort possible que l\u2019induction de Hsp72 d\u00e9pendante des phages soit au moins partiellement responsable de l\u2019inhibition des r\u00e9ponses immunitaires anormales caus\u00e9es par les phages (y compris l\u2019auto-immunit\u00e9 et l\u2019hyperinflammation) [24].         <\/em><br \/>\n<em>Les interactions des phages avec les cellules immunitaires peuvent d\u00e9pendre de r\u00e9cepteurs phagiques sp\u00e9cifiques permettant ces interactions. Peu de donn\u00e9es sont actuellement disponibles sur la nature de tels r\u00e9cepteurs. Pruzzo et al. [25] ont sugg\u00e9r\u00e9 que les coliphages T3 et T7 pourraient s\u2019attacher aux cellules \u00e9pith\u00e9liales via leurs r\u00e9cepteurs pour Klebsiella pneumoniae. Notre hypoth\u00e8se pointait vers une s\u00e9quence Lys-Gly-Asp (KGD) pr\u00e9sente dans l\u2019une des prot\u00e9ines de la capside du phage T4 comme ligand potentiel pour les r\u00e9cepteurs cellulaires de l\u2019int\u00e9grine [24]. Lehti et al. ont montr\u00e9 que le phage E. coli peut reconna\u00eetre et lier des cellules de neuroblastome pr\u00e9sentant de l\u2019acide polysialique \u00e0 leur surface [26]. Si l\u2019acide polysialique est effectivement un ligand pour les r\u00e9cepteurs de certains phages, il pourrait permettre \u00e0 ces phages de se lier aux cellules immunitaires, car la pr\u00e9sence d\u2019acide polysialique a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e sur les DC humaines, les cellules NK et une sous-population de lymphocytes T [27,28]. Il est donc probable que diff\u00e9rents phages puissent utiliser diff\u00e9rents ligands cellulaires pour se lier et effectuer une transcytose vers les cellules cibles, y compris celles du syst\u00e8me immunitaire. Notamment, une seule substitution d\u2019acide amin\u00e9 dans une prot\u00e9ine de capside de phage peut d\u00e9j\u00e0 entra\u00eener une am\u00e9lioration de plus de 1000 fois de la survie du phage dans la circulation de la souris, ce qui refl\u00e8te probablement des interactions modifi\u00e9es entre les phages et les phagocytes (et peut-\u00eatre d\u2019autres cellules endocytant les phages) [29].<\/em><\/p>\n<p><em>Les phages ne ciblent pas seulement certaines bact\u00e9ries, mais peuvent \u00e9galement \u2014 du moins partiellement \u2014 provoquer des r\u00e9ponses immunitaires sp\u00e9cifiques aux phages. Ces r\u00e9sultats ouvrent un nouveau champ passionnant pour des recherches ult\u00e9rieures sur la signification de telles r\u00e9ponses pour la sant\u00e9 et la maladie. De plus, ces donn\u00e9es sugg\u00e8rent qu\u2019un phage donn\u00e9 pourrait \u00eatre s\u00e9lectionn\u00e9 de mani\u00e8re optimale pour une utilisation en PT parmi diff\u00e9rentes souches de phages reconnaissant une bact\u00e9rie sp\u00e9cifique, en tenant compte \u00e0 la fois de son activit\u00e9 antibact\u00e9rienne et de la nature de la r\u00e9ponse immunitaire qu\u2019il peut susciter. Ceci est important chez les patients souffrant d\u2019immunod\u00e9ficiences, d\u2019auto-immunit\u00e9, les receveurs d\u2019allogreffes, etc., qui \u2014 selon la nature de leur pathologie \u2014 n\u00e9cessitent une immunostimulation ou une immunosuppression. \u00c9videmment, des recherches plus approfondies dans ce domaine peuvent ouvrir la voie \u00e0 l\u2019utilisation de phages sp\u00e9cifiques en immunomodulation.<\/em><\/p>\n<p>Traduction de la source : https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC6802706\/<\/p>\n<p>Phage-specific diverse effects of bacterial viruses on the immune system<br \/>\nAndrzej G\u00f3rski, Ryszard Mi\u0119dzybrodzki, Ewa Jo\u0144czyk-Matysiak, Maciej \u017baczek, and Jan Borysowski<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>\u00abFace \u00e0 la menace croissante de la r\u00e9sistance aux antibiotiques, l\u2019int\u00e9r\u00eat pour la phagoth\u00e9rapie (PT) comme solution potentielle \u00e0 cette crise a rapidement augment\u00e9. 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