Efectos diversos específicos de los fagos de los virus bacterianos sobre el sistema inmunitario
«Con la creciente amenaza de las resistencias a los antibióticos, el interés por la terapia con fagos (TF) como posible solución a esta crisis ha aumentado rápidamente. En los últimos tiempos se han publicado varios informes que describen el tratamiento exitoso de pacientes con infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos potencialmente mortales, incluidos receptores de trasplante alogénico de pulmón y tratamientos con fagos modificados genéticamente. Además, en EE. UU. se ha abierto el primer centro de TF, tras la creación de una unidad similar en Bélgica. Estos avances confirman nuestra decisión de fundar en 2005 la primera unidad de este tipo, que opera de conformidad con la UKORE y la normativa nacional, lo que ha contribuido a allanar el camino para futuros progresos en la TF como opción para combatir la crisis de la resistencia a los antibióticos. Numerosas pruebas procedentes de estudios observacionales apuntan a la seguridad de la TF. Además, se han completado y están en curso varios ensayos clínicos (incluido uno conforme a todos los estándares requeridos de buena práctica médica y medicina basada en la evidencia). Sin embargo, estos estudios aún no han aportado la prueba definitiva de la eficacia de la TF[1-4]. Mientras continúa la lucha por el registro y la comercialización de los fagos como medicamentos, se han acumulado datos paralelos que sugieren que los fagos pueden interactuar no solo con bacterias, sino también con células eucariotas (incluidas las células del sistema inmunitario). Por lo tanto, no puede excluirse que, en el futuro, la investigación se desplace hacia las interacciones fago-sistema inmunitario, mientras que hasta ahora ha predominado el trabajo sobre las interacciones de los fagos con su objetivo natural (las bacterias). Cabe esperar que los avances simultáneos en ambos ámbitos de investigación puedan aportar resultados positivos para la salud humana, tanto en la lucha contra las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos como en el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores con toxicidad mínima y una eficacia satisfactoria[4,5].
Hemos formulado una hipótesis según la cual los fagos presentes en el intestino pueden migrar a la sangre, la linfa y los órganos, mediar efectos antiinflamatorios y contribuir a la tolerancia inmunológica y a la homeostasis inmunitaria, tanto in situ como en otras partes del organismo[6]. Los resultados de los estudios lo confirman y, además, cada día más de 30.000 millones de fagos atraviesan por transcitosis el epitelio intestinal y se distribuyen por la sangre, la linfa y los órganos[7]. Asimismo, otros tipos celulares, incluidas las células inmunitarias, también pueden captar fagos mediante la vía endocítica[8].
El concepto emergente del fago, que abarca no solo depredadores bacterianos, sino también posibles sustancias antiinflamatorias e inmunomoduladoras, requiere una investigación adicional detallada. Un punto crítico que debe aclararse es la especificidad de los fagos a la hora de mediar determinadas respuestas inmunitarias. Los fagos son conocidos por su alta especificidad frente a bacterias, establecida desde hace décadas, que se utiliza en la tipificación por fagos para clasificar distintas cepas bacterianas. ¿Las actividades inmunotrópicas también son específicas de los fagos o los fagos inducen respuestas similares independientemente del tipo de fago?
Se supone que las proteínas de la cápside del fago pueden ser las principales responsables de las propiedades biológicas del fago que no están relacionadas con las interacciones con bacterias. Estas proteínas difieren en su inmunogenicidad y pueden provocar distintas respuestas de anticuerpos frente a los fagos, lo que también depende de la vía de administración. Además, distintas cepas de un fago homólogo que reconoce una bacteria determinada pueden expresar proteínas diferentes[9,10] y conferir al fago funciones distintas (p. ej., persistencia en la circulación y efectos antimetastásicos). Por ejemplo, una mutante del fago T4, HAP1, con una proteína Hoc no funcional, es más susceptible a las células de Kupffer del hígado y se elimina más rápidamente que su cepa parental. También existen diferencias entre HAP1 y el fago T4 en sus interacciones con las células T y el fibrinógeno[11,12].
Los primeros estudios sobre los efectos de los fagos en otras funciones inmunitarias sugieren que dichos efectos también pueden variar según el tipo de fago. Por ejemplo, el colífago T4 purificado inhibe la proliferación de células T humanas inducida a través del complejo CD3-TCR, mientras que el fago estafilocócico purificado ejerce un efecto coestimulador[12]. Un estudio detallado sobre fagos de Staphylococcus y Pseudomonas mostró que, aunque estos fagos inducían respuestas similares en células mononucleares de sangre periférica humana mediante la regulación al alza de la expresión génica de citocinas antiinflamatorias (antagonista del receptor de IL-1) y de supresores de la señalización de citocinas 3, su influencia sobre otras funciones inmunitarias estaba restringida al fago específico. La citocina IL-10, protolerogénica y antiinflamatoria, fue inducida por todos los fagos de Pseudomonas probados, pero no por un fago de Staphylococcus. Por otro lado, este último fago indujo TNFα, mientras que solo dos de los cuatro fagos de Pseudomonas estudiados tuvieron efectos similares. Además, el gen TLR4 fue regulado a la baja exclusivamente por un fago Pseudomonas PMN, lo que sugiere su efecto antiinflamatorio (la activación de TLR4 provoca la secreción de citocinas proinflamatorias)[13]. La diversidad del efecto de los fagos sobre el sistema inmunitario también fue confirmada por datos más recientes, que muestran que un fago filamentoso Pf de Pseudomonas inhibe la producción de TNF y la fagocitosis, mientras que un fago filamentoso de Escherichia coli no presenta tales efectos[8]. Además, nuestros datos sugieren que tanto el colífago T4 como el fago A5/80 de Staphylococcus aureus reducen significativamente la expresión de genes del adenovirus humano, pero la síntesis de ADN viral solo es inhibida por el colífago T4[14]. Asimismo, existen indicios de que los fagos temperados y líticos pueden diferir en su efecto sobre el sistema inmunitario[8]. De hecho, los profagos son el principal factor de la heterogeneidad bacteriana del sistema inmunitario entre cepas, que se manifiesta como variación de las respuestas inmunitarias adaptativas de células T y B de linfocitos humanos in vitro frente a S. aureus y Streptococcus pyogenes[15].
Los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de los fagos también pueden ser específicos de células y tejidos. La administración intranasal de 536_P1 (pero no de LM33-P1) colífago en ratones con neumonía experimental provocó un aumento de citocinas y quimiocinas pulmonares antivirales. Ninguno de los dos fagos provocó cambios en los niveles de citocinas/quimiocinas en sangre, lo que también sugiere que los efectos de los fagos sobre el sistema inmunitario pueden manifestarse de forma diferente en distintos compartimentos del organismo[16]. La capacidad del fago para mediar una actividad específica de tejido fue confirmada por Pincus et al.[17], donde el fago estafilocócico no indujo citocinas proinflamatorias en células mononucleares de sangre periférica humana, pero pudo inducir IFN-γ en queratinocitos humanos. Además, hemos demostrado que el fago estafilocócico A5/80 aumenta la expresión de Il-2 en la línea celular A549[18], una actividad que aún no se ha descrito para el efecto de los fagos sobre otros tipos celulares en estudios in vitro. Recientemente también se ha informado de un aumento de los niveles séricos de Il-2 en respuesta a la administración de fagos en ratones tratados con fagos de Acinetobacter baumannii, pero se desconoce su fuente celular[19].
Como se ha mencionado, datos recientes sugieren que los fagos pueden ser internalizados por células de mamífero y mediante un gran número de transcitosis a través de células epiteliales intestinales, mientras que las células inmunitarias también internalizan fagos, en particular las células dendríticas (CD), los monocitos y las células B[7,8]. Recientemente hemos descrito una marcada estimulación dependiente de fagos del gen Hsp72[18]. Esta inducción de un chaperón celular conocido puede ser un mecanismo para proteger a las células que se someten a transcitosis de una posible lesión por fagos intracelulares. Además, se sabe que Hsp72 reduce la proliferación de células T y la secreción de citocinas independientemente de los estímulos utilizados, e inhibe la capacidad de las CD para estimular células T alogénicas. Esto puede indicar que Hsp72 podría utilizarse como inmunomodulador[20]. También se ha demostrado que suprime la artritis experimental en ratas[21]. Hemos informado de que los fagos pueden inhibir el desarrollo de artritis inducida por colágeno en ratones, un modelo experimental de artritis reumatoide[22]. Curiosamente, en este modelo también se demostró que Hsp72 suprime la artritis[23]. Es muy posible que la inducción de Hsp72 dependiente de fagos sea, al menos en parte, responsable de la inhibición de las respuestas inmunitarias anómalas causadas por el fago (incluida la autoinmunidad y la hiperinflamación)[24].
Las interacciones de los fagos con las células inmunitarias pueden depender de receptores específicos de fagos que posibilitan estas interacciones. Actualmente hay pocos datos disponibles sobre la naturaleza de dichos receptores. Pruzzo et al.[25] propusieron que los colífagos T3 y T7 podrían adherirse a células epiteliales mediante sus receptores para Klebsiella pneumoniae. Nuestra hipótesis apuntaba a una secuencia Lys-Gly-Asp (KGD) presente en una de las proteínas de la cápside del fago T4 como posible ligando para receptores de integrinas celulares[24]. Lehti et al. mostraron que un fago de E. coli puede reconocer y unirse a células de neuroblastoma que presentan ácido polisialico en su superficie[26]. Si el ácido polisialico es realmente un ligando para receptores de algunos fagos, podría permitir que estos fagos se unan a células inmunitarias, ya que también se ha detectado la presencia de ácido polisialico en CD humanas, células NK y una subpoblación de células T[27,28]. Por tanto, es probable que distintos fagos puedan utilizar diferentes ligandos celulares para unirse y transitosar hacia células diana, incluidas las del sistema inmunitario. En particular, una sola sustitución de aminoácido en una proteína de la cápside del fago puede provocar una mejora >1000 veces en la supervivencia del fago en la circulación de ratón, lo que probablemente refleje interacciones modificadas entre fagos y fagocitos (y quizá otras células que endocitan fagos)[29].
Los fagos no solo se dirigen a bacterias específicas, sino que también pueden, al menos en parte, provocar respuestas inmunitarias específicas del fago. Estos resultados abren un nuevo y apasionante campo para futuras investigaciones sobre la importancia de tales reacciones para la salud y la enfermedad. Además, estos datos sugieren que, para su uso en TF, podría seleccionarse de forma óptima un fago concreto entre distintas cepas de fagos que reconocen una bacteria determinada, teniendo en cuenta tanto su actividad antibacteriana como el tipo de respuesta inmunitaria que puede provocar. Esto es importante en pacientes con inmunodeficiencias, autoinmunidad, receptores de aloinjertos, etc., que, según el tipo de su enfermedad, necesitan estimulación inmunitaria o inmunosupresión. Obviamente, más investigaciones en este ámbito pueden allanar el camino para el uso de fagos específicos en la inmunomodulación.»
Traducción de la fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6802706/
Efectos diversos específicos de los fagos de los virus bacterianos sobre el sistema inmunitario
Andrzej Górski, Ryszard Międzybrodzki, Ewa Jończyk-Matysiak, Maciej Żaczek y Jan Borysowski
