¿Fagos contra el daño hepático relacionado con el alcohol?
Las opciones de tratamiento para la hepatitis alcohólica, una enfermedad hepática asociada con el consumo elevado de alcohol, son limitadas. Estudios en ratones muestran que los microorganismos responsables de esta enfermedad pueden combatirse mediante un tratamiento viral.
En 1984, el microbiólogo Barry Marshall se utilizó notoriamente como sujeto de prueba para su investigación y bebió el contenido de una botella con la bacteria Helicobacter pylori para demostrar que las bacterias causan úlceras gástricas1. Duan et al.2, que escriben en Nature, no informan de tomar medidas tan drásticas para investigar una conexión bacteriana con una enfermedad. No obstante, su cuidadoso análisis de una enfermedad hepática llamada hepatitis alcohólica en estudios con ratones y el análisis de muestras de personas que padecen la enfermedad también proporcionan evidencia llamativa de la participación de un presunto culpable bacteriano.
La hepatitis alcohólica es una afección poco comprendida que está relacionada con el consumo elevado de alcohol y es difícil de tratar. Experimentos previos en ratones han demostrado que la bacteria intestinal Enterococcus faecalis podría estar implicada3. Sin embargo, E. faecalis se considera generalmente un viejo amigo que habita los intestinos de muchos animales en todo el árbol evolutivo, desde humanos hasta gusanos nematodos4, que normalmente representan menos del 0,1% de todas las bacterias en muestras fecales de personas sanas5. Sin embargo, después del tratamiento antibiótico, las bacterias del género Enterococcus aumentan en prevalencia y se convierten en uno de los tipos más comunes de microbios en el intestino6. E. faecalis puede infectar la sangre, el corazón, la vejiga y el cerebro, así como dientes que han sido sometidos a una operación de conducto radicular7,8.
Duan y sus colegas analizaron muestras fecales humanas. Identificaron E. faecalis en las heces de aproximadamente el 80% de las personas con hepatitis alcohólica que examinaron, y aproximadamente el 30% de las cepas de E. faecalis tenían genes que codifican una toxina llamada citolisina. Además, las personas con la enfermedad tenían casi 3.000 veces más E. faecalis en sus muestras fecales que las personas que no tenían hepatitis alcohólica. Esto no es una prueba concreta de que la enfermedad sea causada por esta bacteria. Sin embargo, los datos de los autores también muestran que la presencia de citolisina en las heces se correlaciona con la mortalidad: el 89% de las personas cuyas muestras fecales contenían citolisina murieron dentro de los 180 días posteriores a la hospitalización, en comparación con solo el 3,8% de las personas que sufrían hepatitis alcohólica pero cuyas muestras fecales carecían de la toxina.
Los autores investigaron a continuación la relación entre E. faecalis y la enfermedad hepática en ratones. Los animales fueron colonizados con cepas de E. faecalis que producían citolisina o no, y algunos recibieron entonces una dieta rica en alcohol, mientras que otros recibieron una dieta sin alcohol. Solo los ratones colonizados con E. faecalis productora de citolisina desarrollaron daño hepático (Fig. 1a).
Luego, con ratones libres de gérmenes (que no tenían microorganismos naturales), los autores trasplantaron muestras fecales de personas con hepatitis alcohólica que contenían cepas de E. faecalis en las que la citolisina estaba presente o ausente. Los ratones con una dieta alta en alcohol colonizados con heces que contenían citolisina mostraron una serie de signos de daño hepático y muerte de células hepáticas, mientras que los animales con tal dieta colonizados con heces sin citolisina no mostraron signos importantes de daño hepático.
Para comprender los mecanismos causantes de la enfermedad, los autores aislaron células hepáticas de los animales y descubrieron que la muerte celular en respuesta a la exposición a citolisina era dependiente de la dosis. La respuesta a la citolisina fue la misma independientemente de si los ratones habían recibido una dieta rica en alcohol o no. Esto sugiere que en lugar de que el alcohol cause hepatitis alcohólica mediante el daño a las células hepáticas, el daño ocurre porque el alcohol aumenta la permeabilidad de la mucosa intestinal, permitiendo que E. faecalis productora de citolisina alcance el hígado y cause síntomas de la enfermedad (Fig. 1a).
Dadas las limitadas opciones de tratamiento de la hepatitis alcohólica, los autores investigaron si se podrían tomar medidas para desarrollar una terapia que aproveche virus específicos de bacterias, llamados bacteriófagos, o fagos para abreviar. Los fagos tienen la ventaja sobre los antibióticos de que son muy específicos, evitando así matar también bacterias beneficiosas. Dado que la superficie de una célula humana difiere sustancialmente de la de una célula bacteriana, no se considera que los fagos infecten células animales o humanas9.
Los fagos se han utilizado durante casi 100 años para eliminar bacterias Salmonella y Shigella de intestinos humanos infectados10. También se han utilizado para eliminar la bacteria patógena Clostridium difficile de intestinos artificiales y de hámsteres infectados con esta bacteria11,12. Se ha sugerido que algún día podrían utilizarse en humanos o animales para remodelar la composición de la comunidad de microorganismos intestinales (la microbiota) para producir una microbiota más saludable, compuesta por más bacterias asociadas con buena salud y menos asociadas con enfermedades13. El potencial de los fagos dirigidos a E. faecalis para combatir enfermedades humanas ya se está discutiendo7, y los fagos pueden matar cepas de E. faecalis resistentes a antibióticos relacionadas con infecciones humanas de huesos y heridas14,15 y caries dental16. Además, se están desarrollando fagos para su uso en la industria alimentaria para eliminar E. faecalis de cultivos de queso y prevenir la producción de productos de desecho tóxicos17.
Para probar si se puede desarrollar un método para eliminar específicamente E. faecalis productora de citolisina de ratones, los autores identificaron algunos fagos que se dirigen a estas bacterias (Fig. 1b), pero dejan intactas otras bacterias intestinales. Los ratones que recibieron muestras fecales humanas y una dieta rica en alcohol y a los que se administraron fagos dirigidos a E. faecalis tuvieron menos daño hepático que los ratones que recibieron fagos que mataban otra bacteria que normalmente no se encuentra en animales.
Este estudio muestra las ventajas de utilizar fagos en el trabajo detectivesco para investigar las contribuciones de los microbios a la enfermedad. Los autores demuestran que los fagos pueden utilizarse para identificar componentes bacterianos causantes de enfermedades, y también destacan la posibilidad de que los fagos puedan ofrecer opciones de tratamiento potenciales. Se requerirían más pruebas, incluidos ensayos clínicos, para evaluar si un enfoque con fagos tendría sentido en un contexto humano. Por ejemplo, el tratamiento con fagos puede ayudar a combatir E. faecalis en el intestino antes de que una persona reciba un trasplante de hígado.
En el estudio de Duan y sus colegas, los fagos podrían tratar una enfermedad en la que un componente causal es una bacteria que normalmente se encuentra en el intestino, aunque el sitio de la enfermedad esté en otra parte del cuerpo. Aunque muchos investigadores de fagos se centran en el uso de estos virus para tratar enfermedades asociadas con bacterias resistentes a antibióticos, el trabajo de Duan et al. aumenta la posibilidad de un papel clínico mucho más amplio para ellos. Hay cada vez más evidencia de que los microbios intestinales pueden afectar la función de ciertas células en el cerebro, y se están llevando a cabo estudios para determinar si tales microbios desempeñan un papel en enfermedades cerebrales humanas (véase go.nature.com/2cp1kfk). Quizás los fagos podrían formar parte de la próxima generación de terapias antimicrobianas dirigidas para enfermedades que actualmente son difíciles de tratar. De hecho, podría haber muchas enfermedades de las que actualmente no sabemos que tienen un componente microbiano y que podrían combatirse con fagos.
Traducción de la fuente: https://www.nature.com/articles/d41586-019-03417-3?WT.ec_id=NATURE-201911&sap-outbound-id=B1DB46EE2E53C2F97DD8759AF0246E5D0F9AD1F4&mkt-key=005056A5C6311ED8AAB34565834CF148
Martha R. J. Clokie trabaja en el Departamento de Genética y Biología del Genoma, Universidad de Leicester, Leicester LE1 7RH, Reino Unido.
Nature 575, 451-453 (2019)
doi: 10.1038/d41586-019-03417-3
