Les phages contre les lésions hépatiques liées à l’alcool ?

« Les options de traitement pour l’hépatite alcoolique, une maladie du foie associée à une consommation élevée d’alcool, sont limitées. Des études sur des souris montrent que les micro-organismes responsables de cette maladie peuvent être combattus par un traitement viral. »

En 1984, le microbiologiste Barry Marshall s’est notoirement servi de lui-même comme sujet d’expérience pour ses recherches, buvant le contenu d’une bouteille contenant la bactérie Helicobacter pylori pour démontrer que les bactéries causent les ulcères d’estomac1. Duan et al.2, écrivant dans Nature, ne rapportent pas avoir pris des mesures aussi drastiques pour étudier un lien bactérien avec une maladie. Néanmoins, leur analyse minutieuse d’une maladie du foie appelée hépatite alcoolique dans des études sur des souris et l’analyse d’échantillons de personnes souffrant de la maladie fournissent également des preuves frappantes de l’implication d’un coupable bactérien présumé.
L’hépatite alcoolique est une affection mal comprise, liée à une consommation élevée d’alcool et difficile à traiter. Des expériences antérieures sur des souris ont montré que la bactérie intestinale Enterococcus faecalis pourrait être impliquée3. Cependant, E. faecalis est généralement considéré comme un vieil ami, habitant les intestins de nombreux animaux à travers l’arbre évolutif, des humains aux vers nématodes4, représentant généralement moins de 0,1 % de toutes les bactéries dans les échantillons de selles de personnes en bonne santé5. Cependant, après un traitement antibiotique, les bactéries du genre Enterococcus augmentent en prévalence et deviennent l’un des types de microbes les plus courants dans l’intestin6. E. faecalis peut infecter le sang, le cœur, la vessie et le cerveau, ainsi que les dents ayant subi une chirurgie du canal radiculaire7,8.

Duan et ses collègues ont analysé des échantillons de selles humaines. Ils ont identifié E. faecalis dans les selles d’environ 80 % des personnes atteintes d’hépatite alcoolique qu’ils avaient testées, et environ 30 % des souches d’E. faecalis possédaient des gènes codant pour une toxine appelée cytolysine. De plus, les personnes atteintes de la maladie avaient près de 3 000 fois plus d’E. faecalis dans leurs échantillons de selles que les personnes qui n’avaient pas d’hépatite alcoolique. Ce n’est pas une preuve concrète que la maladie est causée par cette bactérie. Cependant, les données des auteurs montrent également que la présence de cytolysine dans les selles est corrélée à la mortalité — 89 % des personnes dont les échantillons de selles contenaient de la cytolysine sont décédées dans les 180 jours suivant l’hospitalisation, contre seulement 3,8 % des personnes atteintes d’hépatite alcoolique dont les échantillons de selles ne contenaient pas la toxine.
Les auteurs ont ensuite examiné le lien entre E. faecalis et les maladies du foie chez les souris. Les animaux ont été colonisés avec des souches d’E. faecalis produisant ou non de la cytolysine, et certains ont ensuite reçu un régime riche en alcool, tandis que d’autres ont reçu un régime sans alcool. Seules les souris colonisées par des E. faecalis produisant de la cytolysine ont développé des lésions hépatiques (Fig. 1a).

Ensuite, avec des souris sans germes (qui n’avaient pas de micro-organismes naturels), les auteurs ont transplanté des échantillons de selles de personnes atteintes d’hépatite alcoolique, contenant des souches d’E. faecalis où la cytolysine était présente ou absente. Les souris soumises à un régime riche en alcool et colonisées par des selles contenant de la cytolysine ont montré une série de signes de lésions hépatiques et de mort des cellules hépatiques, tandis que les animaux soumis à un tel régime et colonisés par des selles sans cytolysine n’ont montré aucun signe majeur de lésions hépatiques.

Pour comprendre les mécanismes pathogènes, les auteurs ont isolé des cellules hépatiques des animaux et ont constaté que la mort cellulaire en réponse à l’exposition à la cytolysine était dose-dépendante. La réponse à la cytolysine était la même, que les souris aient reçu ou non un régime riche en alcool. Cela suggère qu’au lieu de l’alcool causant l’hépatite alcoolique en endommageant les cellules hépatiques, les dommages surviennent parce que l’alcool augmente la perméabilité de la muqueuse intestinale, permettant ainsi aux E. faecalis producteurs de cytolysine d’atteindre le foie et de provoquer les symptômes de la maladie (Fig. 1a).
Compte tenu des options de traitement limitées pour l’hépatite alcoolique, les auteurs ont examiné s’il était possible de développer une thérapie exploitant des virus spécifiques aux bactéries, appelés bactériophages, ou phages en abrégé. Les phages présentent l’avantage par rapport aux antibiotiques d’être très spécifiques, évitant ainsi de tuer également les bactéries utiles. Étant donné que la surface d’une cellule humaine est fondamentalement différente de celle d’une cellule bactérienne, on ne s’attend pas à ce que les phages infectent les cellules animales ou humaines9.

Les phages sont utilisés depuis près de 100 ans pour éliminer les bactéries Salmonella et Shigella des intestins humains infectés10. Ils ont également été utilisés pour éliminer la bactérie pathogène Clostridium difficile des intestins artificiels et des hamsters infectés par cette bactérie11,12. Il a été suggéré qu’ils pourraient un jour être utilisés chez l’homme ou l’animal pour remodeler la composition de la communauté des micro-organismes intestinaux (le microbiote) afin de produire un microbiote plus sain, composé de plus de bactéries associées à une bonne santé et de moins de celles associées à des maladies13. Le potentiel des phages ciblant E. faecalis pour combattre les maladies humaines est déjà discuté7, et les phages peuvent tuer les souches d’E. faecalis résistantes aux antibiotiques associées aux infections osseuses et des plaies humaines14,15 et aux caries dentaires16. De plus, des phages sont développés pour être utilisés dans l’industrie alimentaire afin d’éliminer E. faecalis des cultures de fromage et de prévenir la production de déchets toxiques17.

Pour tester si une méthode pouvait être développée pour éliminer spécifiquement les E. faecalis producteurs de cytolysine chez les souris, les auteurs ont identifié des phages ciblant ces bactéries (Fig. 1b), mais laissant les autres bactéries intestinales intactes. Les souris qui ont reçu des échantillons de selles humaines et un régime riche en alcool, et auxquelles des phages ciblant E. faecalis ont été administrés, ont eu moins de lésions hépatiques que les souris qui ont reçu des phages tuant une autre bactérie qui n’est normalement pas présente chez les animaux.
Cette étude démontre les avantages de l’utilisation des phages dans le travail d’investigation pour étudier les contributions des microbes à la maladie. Les auteurs montrent que les phages peuvent être utilisés pour identifier les composants bactériens pathogènes et soulignent également la possibilité que les phages puissent offrir des options de traitement potentielles. Des tests supplémentaires, y compris des essais cliniques, seraient nécessaires pour évaluer si une approche phagique serait pertinente dans un contexte humain. Par exemple, le traitement par phages pourrait aider à combattre E. faecalis dans l’intestin avant qu’une personne ne reçoive une transplantation hépatique.

Dans l’étude de Duan et ses collègues, les phages pourraient traiter une maladie où un composant causal est une bactérie normalement présente dans l’intestin, bien que le site de la maladie se trouve ailleurs dans le corps. Bien que de nombreux chercheurs sur les phages se concentrent sur l’utilisation de ces virus pour traiter les maladies associées aux bactéries résistantes aux antibiotiques, les travaux de Duan et al. augmentent la possibilité d’un rôle clinique beaucoup plus large pour eux. Il y a de plus en plus de preuves que les microbes intestinaux peuvent altérer la fonction de certaines cellules du cerveau, et des études sont en cours pour déterminer si de tels microbes jouent un rôle dans les maladies cérébrales humaines (voir go.nature.com/2cp1kfk). Peut-être que les phages pourraient faire partie de la prochaine génération de thérapies antimicrobiennes ciblées pour des maladies actuellement difficiles à traiter. En fait, il pourrait y avoir de nombreuses maladies dont nous ignorons actuellement qu’elles ont une composante microbienne et qui pourraient être combattues par les phages. »

Traduction de la source : https://www.nature.com/articles/d41586-019-03417-3?WT.ec_id=NATURE-201911&sap-outbound-id=B1DB46EE2E53C2F97DD8759AF0246E5D0F9AD1F4&mkt-key=005056A5C6311ED8AAB34565834CF148
Martha R. J. Clokie est au Département de génétique et de biologie du génome, Université de Leicester, Leicester LE1 7RH, Royaume-Uni.
Nature 575, 451-453 (2019)
doi: 10.1038/d41586-019-03417-3