Diversos efectos específicos de los fagos de los virus bacterianos sobre el sistema inmunitario

«Con la creciente amenaza de la resistencia a los antibióticos, el interés por la terapia con fagos (TF) como posible solución a esta crisis ha aumentado rápidamente. Recientemente, se han publicado varios informes que describen el tratamiento exitoso de pacientes con infecciones bacterianas resistentes a antibióticos potencialmente mortales, incluidos receptores de trasplante pulmonar y tratamientos con fagos modificados genéticamente. Además, en EE. UU. se abrió el primer centro de TF, tras la creación de una unidad similar en Bélgica. Estos avances confirman nuestra decisión de crear en 2005 la primera unidad de este tipo, que opera de acuerdo con la UKORE y la normativa nacional, lo que ha contribuido a allanar el camino para futuros avances en la TF como opción para combatir la crisis de la resistencia a los antibióticos. La amplia evidencia procedente de estudios observacionales apunta a la seguridad de la TF. Además, se han completado varios estudios clínicos (incluido uno conforme a todos los estándares exigidos de buena práctica médica y medicina basada en la evidencia) y hay otros en curso. Sin embargo, estos estudios aún no han aportado la prueba definitiva de la eficacia de la TF[1-4]. Mientras continúa la lucha por el registro y la introducción en el mercado de los fagos como medicamento, en paralelo se han acumulado datos que indican que los fagos no solo pueden interactuar con bacterias, sino también con células eucariotas (incluidas células del sistema inmunitario). Por tanto, no puede excluirse que, en el futuro, tras el descubrimiento de los fagos, la investigación se desplace hacia las interacciones fago-sistema inmunitario, mientras que hasta ahora ha predominado el trabajo sobre las interacciones de los fagos con su diana natural (las bacterias). Cabe esperar que los avances simultáneos en ambos ámbitos de investigación puedan aportar resultados positivos para la salud humana, tanto en la lucha contra las infecciones bacterianas resistentes a antibióticos como en el desarrollo de nuevos compuestos antiinflamatorios e inmunomoduladores con toxicidad mínima y una eficacia satisfactoria[4,5].

Hemos formulado una hipótesis según la cual los fagos presentes en el intestino pueden migrar a la sangre, la linfa y los órganos, mediar efectos antiinflamatorios y contribuir a la tolerancia inmunológica y a la homeostasis inmunitaria, tanto in situ como en otras partes del organismo[6]. Los resultados del estudio lo confirman y, además, diariamente más de 30.000 millones de fagos realizan una transcitosis a través del epitelio intestinal y se distribuyen hacia la sangre, la linfa y los órganos[7]. Asimismo, otros tipos celulares, incluidas las células inmunitarias, también pueden captar fagos por la vía endocítica[8].

El concepto emergente del fago, que no solo incluye depredadores bacterianos, sino también posibles sustancias antiinflamatorias e inmunomoduladoras, requiere una investigación adicional detallada. Un punto crítico que debe aclararse es la especificidad del fago al mediar determinadas respuestas inmunitarias. Los fagos son conocidos por su alta especificidad frente a las bacterias, establecida desde hace décadas y utilizada en la tipificación por fagos para la clasificación de distintas cepas bacterianas. ¿Son también específicas del fago las actividades inmunotrópicas o los fagos inducen respuestas similares, independientemente del tipo de fago?

Se supone que las proteínas de la cápside del fago podrían ser las principales responsables de las propiedades biológicas del fago que no están relacionadas con las interacciones con bacterias. Estas proteínas difieren en su inmunogenicidad y pueden desencadenar distintas respuestas de anticuerpos frente a los fagos, lo que también depende de la vía de administración. Además, distintas cepas de un fago homólogo, que reconoce una bacteria determinada, pueden expresar proteínas diferentes[9,10] y conferir al fago distintas funciones (p. ej., persistencia en la circulación y efectos antimetastásicos). Por ejemplo, un mutante del fago T4, HAP1, con una proteína Hoc no funcional, es más sensible a las células de Kupffer del hígado y se elimina más rápidamente que su cepa parental. También existen diferencias entre HAP1 y los fagos T4 en sus interacciones con las células T y el fibrinógeno[11,12].
Los primeros estudios sobre los efectos de los fagos en otras funciones inmunitarias sugieren que dichos efectos también pueden variar según el tipo de fago. Por ejemplo, el colifago T4 purificado inhibe la proliferación de células T humanas inducida a través del complejo CD3-TCR, mientras que el fago estafilocócico purificado ejerce un efecto coestimulador[12]. Un estudio detallado sobre fagos estafilocócicos y de Pseudomonas mostró que, aunque estos fagos inducían respuestas similares en células mononucleares de sangre periférica humana mediante la regulación al alza de la expresión génica de citocinas antiinflamatorias (antagonistas del receptor de IL-1) y de supresores de la señalización de citocinas 3, su influencia sobre otras funciones inmunitarias estaba limitada al fago específico. La citocina protolerogénica y antiinflamatoria IL-10 fue inducida por todos los fagos de Pseudomonas evaluados, pero no por un fago estafilocócico. Por otro lado, este último fago indujo TNFα, mientras que solo dos de los cuatro fagos de Pseudomonas estudiados tuvieron efectos similares. Además, el gen TLR4 fue regulado a la baja exclusivamente por un fago PMN de Pseudomonas, lo que indica su acción antiinflamatoria (la activación de TLR4 provoca la secreción de citocinas proinflamatorias)[13]. La diversidad de la acción de los fagos sobre el sistema inmunitario también fue confirmada por datos más recientes que muestran que un fago filamentoso Pf de Pseudomonas inhibe la producción de TNF y la fagocitosis, mientras que el fago filamentoso Fd de Escherichia coli no presenta tales efectos[8]. Además, nuestros datos sugieren que tanto el colifago T4 como el fago A5/80 de Staphylococcus aureus reducen significativamente la expresión de genes del adenovirus humano, pero la síntesis de ADN viral solo es inhibida por el colifago T4[14]. Asimismo, hay indicios de que los fagos templados y líticos pueden diferir en su efecto sobre el sistema inmunitario[8]. De hecho, los profagos son el principal factor de la heterogeneidad bacteriana del sistema inmunitario entre cepas, que se manifiesta como variación de las respuestas inmunitarias adaptativas de células T y B de linfocitos humanos in vitro frente a S. aureus y Streptococcus pyogenes[15].

Los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de los fagos también pueden ser específicos de células y tejidos. La administración intranasal de 536_P1 (pero no de LM33-P1) en ratones con neumonía experimental provocó un aumento de citocinas y quimiocinas pulmonares antivirales. Ninguno de los dos fagos causó cambios en los niveles sanguíneos de citocinas/quimiocinas, lo que también sugiere que los efectos de los fagos sobre el sistema inmunitario pueden manifestarse de forma diferente en distintos compartimentos del organismo[16]. La capacidad del fago para mediar una actividad específica de tejido queda confirmada por Pincus et al.[17], donde el fago estafilocócico no indujo citocinas proinflamatorias en células mononucleares de sangre periférica humana, pero sí pudo inducir IFN-γ en queratinocitos humanos. Además, hemos demostrado que el fago estafilocócico A5/80 aumenta la expresión de IL-2 en la línea celular A549[18], una actividad que no se ha descrito hasta ahora para la acción de los fagos sobre otros tipos celulares en estudios in vitro. Recientemente también se informó de un aumento de los niveles séricos de IL-2 como respuesta a la administración de fagos en ratones tratados con fagos de Acinetobacter baumannii, pero se desconoce su fuente celular[19].

Como ya se ha mencionado, datos recientes sugieren que los fagos pueden ser internalizados por células de mamífero y pueden experimentar un gran número de transcitosis a través de células del epitelio intestinal, mientras que las células inmunitarias también internalizan fagos, en particular las células dendríticas (CD), los monocitos y las células B[7,8]. Recientemente, hemos descrito una clara estimulación dependiente del fago del gen Hsp72[18]. Esta inducción de una chaperona celular conocida puede ser un mecanismo para proteger a las células que realizan transcitosis frente a posibles daños causados por fagos intracelulares. Además, se sabe que Hsp72 reduce la proliferación de células T y la secreción de citocinas, independientemente de los estímulos utilizados, e inhibe la capacidad de las CD para estimular células T alogénicas. Esto podría indicar que Hsp72 podría utilizarse como inmunomodulador[20]. También se ha demostrado que suprime la artritis experimental en ratas[21]. Hemos informado de que los fagos pueden inhibir el desarrollo de artritis inducida por colágeno en ratones, un modelo experimental de artritis reumatoide[22]. Curiosamente, en este modelo también se ha demostrado que Hsp72 suprime la artritis[23]. Es muy posible que la inducción de Hsp72 dependiente del fago sea, al menos en parte, responsable de la inhibición de las respuestas inmunitarias anómalas inducidas por el fago (incluida la autoinmunidad y la hiperinflamación)[24].
Las interacciones de los fagos con las células inmunitarias pueden depender de receptores específicos de fagos que posibiliten dichas interacciones. En la actualidad, solo se dispone de pocos datos sobre la naturaleza de estos receptores. Pruzzo et al.[25] propusieron que los colifagos T3 y T7 podrían adherirse a células epiteliales mediante sus receptores para Klebsiella pneumoniae. Nuestra hipótesis señalaba una secuencia Lys-Gly-Asp (KGD) presente en una de las proteínas de la cápside del fago T4 como posible ligando para receptores celulares de integrinas[24]. Lehti et al. demostraron que un fago de E. coli puede reconocer y unirse a células de neuroblastoma que presentan ácido polisialico en su superficie[26]. Si el ácido polisialico es efectivamente un ligando para receptores de algunos fagos, podría permitir que estos fagos se unan a células inmunitarias, ya que también se ha demostrado la presencia de ácido polisialico en CD humanas, células NK y una subpoblación de células T[27,28]. Por tanto, es probable que distintos fagos puedan utilizar diferentes ligandos celulares para unirse y transitosar hacia células diana, incluidas las del sistema inmunitario. En particular, incluso una sola sustitución de aminoácido en una proteína de la cápside del fago puede lograr una mejora >1000 veces en la supervivencia del fago en la circulación del ratón, lo que probablemente refleje interacciones modificadas entre fagos y fagocitos (y quizá otras células que endocitan fagos)[29].

Los fagos no solo se dirigen a determinadas bacterias, sino que también pueden, al menos en parte, provocar respuestas inmunitarias específicas del fago. Estos resultados abren un nuevo y apasionante campo para seguir investigando el significado de dichas respuestas para la salud y la enfermedad. Además, estos datos sugieren que podría seleccionarse de forma óptima un fago concreto para su uso en TF entre distintas cepas de fagos que reconocen una bacteria determinada, teniendo en cuenta tanto su actividad antibacteriana como la naturaleza de la respuesta inmunitaria que puede desencadenar. Esto es importante en pacientes con inmunodeficiencias, autoinmunidad, receptores de alotrasplantes, etc., que, dependiendo de la naturaleza de su afección, necesitan estimulación inmunitaria o inmunosupresión. Evidentemente, una investigación adicional en este ámbito puede allanar el camino para el uso de fagos específicos en la inmunomodulación.

Traducción de la fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6802706/

Efectos diversos específicos de los fagos de los virus bacterianos sobre el sistema inmunitario
Andrzej Górski, Ryszard Międzybrodzki, Ewa Jończyk-Matysiak, Maciej Żaczek y Jan Borysowski