Phagothérapie : le traitement oublié au Brésil

Le monde connaît peu l’utilisation thérapeutique des bactériophages en Amérique du Sud. Pour remédier à cette situation, The Lancet a publié un aperçu complet de l’histoire de la phagothérapie au Brésil, dont l’apogée a été « l’âge d’or » des bactériophages dans le monde entier – les années 1920. L’avènement des antibiotiques a conduit le monde occidental à oublier les phages à long terme, mais en raison de la propagation de la résistance aux antibiotiques, l’intérêt pour ces derniers a de nouveau augmenté au cours des 20 dernières années

L’apogée de la phagothérapie au Brésil est étroitement liée au nom du Dr José da Costa Cruz et à l’Institut Oswaldo Cruz, un important centre de recherche biomédicale à Rio de Janeiro, alors capitale de la République brésilienne.

La première publication scientifique mentionnant les bactériophages est parue en 1921, et deux ans plus tard, les résultats d’expériences sur l’application clinique de médicaments à base de phages oraux contre la dysenterie bacillaire (shigellose) ont été publiés. Tout au long de l’année, Cruz et ses collaborateurs ont poursuivi leurs tests, et dès 1924, l’Institut a produit 10 000 flacons de préparations de phages contre la dysenterie et les a distribués aux médecins brésiliens. De diverses villes ont commencé à arriver des retours positifs et des rapports sur l’efficacité du traitement de la dysenterie par les bactériophages. Les médecins ont écrit qu’avec l’utilisation de la préparation de phages, les symptômes disparaissaient en quelques heures et la guérison survenait après 2 jours. Les bactériophages ont été largement utilisés dans le traitement de la dysenterie chez les soldats impliqués dans la répression des révolutions à São Paulo en 1924. Après de tels essais sur le terrain

Dès 1923, la phagothérapie était connue de la communauté médicale brésilienne. En particulier, à cette époque, un autre enthousiaste de la phagothérapie, Nelson Barbosa, a décrit trois cas de traitement par phages pour des infections à staphylocoques. En 1924, lors d’une réunion de la Société de médecine et de chirurgie de Rio de Janeiro, plusieurs articles sur la phagothérapie ont été présentés. Le premier orateur s’est interrogé sur la question de savoir si les phages sont des êtres vivants. Le second a partagé l’expérience de l’utilisation thérapeutique des bactériophages, y compris le traitement réussi de la dysenterie mentionné ci-dessus. Le troisième orateur s’est exprimé sur la réponse immunitaire à l’injection de phages, sur les problèmes d’isolement de l’agent pathogène et de sélection des phages, et a présenté les résultats d’une série de cas de laboratoire et cliniques.

En 1929, Cruz a présenté lors de la Conférence sud-américaine d’hygiène, de microbiologie et de pathologie à Rio de Janeiro un aperçu de l’application mondiale de la phagothérapie et a exposé l’expérience de l’utilisation des phages au Brésil. Il a mentionné sa propre tentative infructueuse de traiter une bactériémie chez des patients atteints de typhus et de paratyphus, ainsi qu’un échec dans le traitement du choléra, car il n’avait pas réussi à isoler un phage spécifique. Le professeur Oscar Pereira de Porto Alegre a parlé de sa propre expérience en phagothérapie contre la dysenterie. Il a constaté que la phagothérapie pouvait réduire significativement la mortalité chez les patients atteints de dysenterie sévère, ainsi qu’obtenir une élimination complète des bactéries pathogènes et éviter les porteurs bactériens. Pereira a également partagé son expérience en phagothérapie efficace pour les infections des voies urinaires à Escherichia coli ainsi que 9 cas de pyodermite et 32 cas de furonculose induite par staphylocoques.

À cette époque, la phagothérapie faisait partie, en tant que section distincte, du programme de formation proposé aux médecins brésiliens par l’Institut Oswaldo Cruz.

En 1934, Cruz et ses collègues ont envoyé un message à l’Académie nationale de médecine du Brésil, dans lequel ils ont constaté qu’une phagothérapie pour les infections à staphylocoques ne méritait pas autant d’attention qu’un cas d’un jeune patient souffrant de septicémie à staphylocoques et de furonculose pendant des mois, jusqu’à ce qu’il reçoive 6 injections adaptées à son phage pathogène et un traitement topique des abcès.

En 1935, des publications sur l’utilisation des bactériophages ont continué à paraître au Brésil. Ainsi, le traitement réussi de la furonculose à staphylocoques par bactériophages chez un enfant a été décrit ; deux cas de pyélite chez des enfants causée par E. coli ; une ostéomyélite. Pour le traitement, des bactériophages disponibles dans le commerce ont été utilisés.

En 1938, Cruz a publié un aperçu décrivant le traitement de 33 patients atteints de septicémie causée par des gonocoques (1 patient), des streptocoques (14), des staphylocoques (12) et Escherichia coli (6). En particulier, Cruz a constaté que l’injection de préparation de phages était le traitement le plus efficace pour les infections à staphylocoques. Dans cet aperçu, il a fourni quelques faits intéressants sur la pratique de la phagothérapie au Brésil. En effet, les infections bactériennes n’étaient pas toujours traitées par phages, même lorsque des phages spécifiques étaient disponibles. De plus, la phagothérapie nécessitait le consentement du patient ou de ses proches.

En 1939, un examen des phages a été dédié à son collègue Genesio Pacheco par Cruz. Il a critiqué les préparations commerciales de bactériophages fabriquées par des entreprises privées de production de masse. Il a affirmé que les fabricants, pour des raisons de profit, ne respectaient pas toutes les exigences techniques, ce qui conduisait à des produits de phages de mauvaise qualité. Selon lui, la production de phages ne devrait cependant pas être commerciale, car elle n’est pas moins importante que les litiges, la culture ou l’éducation. Il convient de noter que l’un des découvreurs des bactériophages, le chercheur français Félix d’Hérelle, a également rejeté la commercialisation de la production de bactériophages.

En 1940, Cruz a publié un aperçu dans lequel il a décrit sa propre participation à deux études cliniques brésiliennes sur la phagothérapie contre le typhus. Les résultats des deux tests ont été négatifs. En même temps, il était un ardent défenseur du traitement des infections purulentes par phages – de la peau à la septicémie – mais a souligné que les phages thérapeutiques devaient être adaptés aux agents pathogènes isolés du patient. En 1940, le Dr José da Costa Cruz est décédé.

En 1944, un aperçu de l’utilisation des phages dans les infections à staphylocoques au Brésil a été publié, décrivant les bons résultats de la phagothérapie chez de tels patients. L’auteur a constaté que les bactériophages étaient fréquemment utilisés lorsque d’autres méthodes avaient déjà montré leur échec, y compris dans les infections récurrentes. Il a décrit les résultats positifs de l’application orale de phages dans le traitement des furoncles et de l’acné. Il a également rapporté que les cas de résistance bactérienne aux phages étaient rares.

Dans la première moitié des années 1940, il y a eu une multitude de publications sur différentes méthodes de thérapie antibactérienne. Par exemple, dans un article sur le traitement de la méningite à staphylocoques, les auteurs proposent d’utiliser au début d’une semaine des phages en combinaison avec des sulfamides et du sérum antitoxique, puis uniquement des phages. Progressivement, cependant, la chimiothérapie antimicrobienne, en particulier la pénicilline, passe au premier plan. En général, l’intérêt pour la phagothérapie a persisté dans les années 1940, mais a diminué en raison de la prolifération des sulfamides et de la pénicilline, ainsi que de plusieurs études cliniques infructueuses sur les préparations de phages.

La phagothérapie n’a pas été officiellement interdite ou restreinte, mais simplement supplantée par la vague de popularité de la pénicilline. La génération de spécialistes a changé, et les jeunes médecins brésiliens sont convaincus que la phagothérapie appartient au passé et que l’avenir appartient aux antibiotiques. Le déclin de la popularité des phages est également lié au grand nombre de médicaments de qualité inférieure qui ont envahi le marché brésilien (nous avons mentionné le problème ci-dessus). Cette situation a été observée dans la plupart des pays du monde. Seuls en URSS et en Pologne, la recherche et les essais de préparations de phages se sont poursuivis.

Au fil des décennies, les antibiotiques ont véritablement révolutionné la médecine et ont touché tous les secteurs. Cependant, ils ont progressivement perdu en efficacité en raison de la propagation de bactéries résistantes. Et c’est alors que l’humanité a de nouveau mentionné les bactériophages.

Dans l’histoire de l’utilisation des bactériophages au Brésil, il existe de nombreuses zones d’ombre : l’origine de nombreux phages, les méthodes de purification, la fabrication de médicaments. Il est cependant connu que les Brésiliens ont accompli de nombreuses choses importantes dans ce domaine. En particulier, le Dr José da Costa Cruz et ses collègues ont traité avec succès la dysenterie bacillaire (shigellose) et les infections à staphylocoques. Dans le premier cas, ils ont pratiqué l’administration orale de phages spécifiques, dans le second cas, l’injection orale et topique. Ces infections restent encore un problème majeur pour l’humanité. Shigella provoque chaque année près de 200 millions de cas de dysenterie et constitue la deuxième cause la plus fréquente d’infections gastro-intestinales dans le monde. Les staphylocoques influencent la propagation de souches résistantes aux antibiotiques. Par conséquent, le retour des phages dans la pratique clinique semble assez logique.

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* Les références aux sources originales des études mentionnées ci-dessus et une description d’une série de cas cliniques de phagothérapie au Brésil se trouvent ici : de Freitas Almeida GM, Sundberg LR. L’histoire oubliée de la phagothérapie brésilienne. The Lancet, publié le 23 mars 2020. DOI : https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30060-8