Faagtherapie: de vergeten therapie in Brazilië

De wereld weet weinig over het therapeutisch gebruik van bacteriofagen in Zuid-Amerika. Om deze situatie te verhelpen, heeft The Lancet een uitgebreid overzicht gepubliceerd van de geschiedenis van faagtherapie in Brazilië, waarvan de bloeitijd de “gouden eeuw” van bacteriofagen wereldwijd was – de jaren 1920. De komst van antibiotica heeft ertoe geleid dat de westerse wereld fagen op lange termijn is vergeten, maar door de verspreiding van antibioticaresistentie is de belangstelling de afgelopen 20 jaar weer toegenomen

De bloeitijd van faagtherapie in Brazilië is nauw verbonden met de naam Dr. José da Costa Cruz en het Oswaldo Cruz-instituut, een belangrijk centrum voor biomedisch onderzoek in Rio de Janeiro, destijds de hoofdstad van de Braziliaanse republiek.

De eerste wetenschappelijke publicatie waarin bacteriofagen werden genoemd, verscheen in 1921, en twee jaar later werden de resultaten gepubliceerd van experimenten met de klinische toepassing van orale faagmedicijnen bij bacillaire dysenterie (shigellose). Gedurende het hele jaar bleven Cruz en zijn medewerkers testen, en in 1924 produceerde het instituut al 10.000 flacons met faagpreparaten tegen dysenterie en verspreidde deze onder Braziliaanse artsen. Uit verschillende steden kwamen positieve reacties en rapporten over de effectiviteit van de behandeling van dysenterie met bacteriofagen. De artsen schreven dat bij toepassing van het faagpreparaat de symptomen binnen enkele uren verdwenen en na 2 dagen herstel optrad. Bacteriofagen werden op grote schaal gebruikt bij de behandeling van dysenterie bij soldaten die in 1924 betrokken waren bij de onderdrukking van de revoluties in São Paulo. Na dergelijke veldproeven

Al in 1923 was faagtherapie bekend bij de Braziliaanse medische gemeenschap. Met name beschreef in die tijd een andere faagtherapie-enthousiasteling, Nelson Barbosa, drie gevallen van faagbehandeling voor stafylokokkeninfecties. In 1924 werden tijdens een bijeenkomst van de Vereniging voor Geneeskunde en Chirurgie in Rio de Janeiro verschillende artikelen over faagtherapie gepresenteerd. De eerste spreker overwoog of fagen levende organismen zijn. De tweede deelde de ervaring met het therapeutisch gebruik van bacteriofagen, inclusief de bovengenoemde succesvolle behandeling van dysenterie. De derde spreker sprak over de immuunrespons op de faaginjectie, de problemen bij het isoleren van de ziekteverwekker en de selectie van fagen, en presenteerde de resultaten van een reeks laboratorium- en klinische gevallen.

In 1929 presenteerde Cruz op de Zuid-Amerikaanse conferentie voor hygiëne, microbiologie en pathologie in Rio de Janeiro een overzicht van de wereldwijde toepassing van faagtherapie en lichtte de ervaringen met het gebruik van fagen in Brazilië toe. Hij noemde zijn eigen mislukte poging om bacteriëmie bij patiënten met tyfus en paratyfus te behandelen, evenals een mislukking bij de behandeling van cholera omdat hij een specifieke faag niet had geïsoleerd. Professor Oscar Pereira uit Porto Alegre sprak over zijn eigen ervaringen met faagtherapie bij dysenterie. Hij stelde vast dat faagtherapie de mortaliteit bij patiënten met ernstige dysenterie significant kon verlagen, evenals een volledige eliminatie van pathogene bacteriën kon bereiken en bacteriële dragers kon voorkomen. Pereira deelde ook zijn ervaringen met effectieve faagtherapie bij urineweginfecties met Escherichia coli evenals 9 gevallen van pyodermie en 32 gevallen van door stafylokokken veroorzaakte furunculose.

In die tijd maakte faagtherapie als afzonderlijke sectie deel uit van de opleidingscursus die Braziliaanse artsen door het Oswaldo Cruz-instituut werd aangeboden.

In 1934 stuurden Cruz en collega’s een bericht naar de Braziliaanse Nationale Academie voor Geneeskunde, waarin zij vaststelden dat faagtherapie bij stafylokokkeninfecties niet zo goed verdiend was als het geval van een jonge patiënt die maandenlang leed aan stafylokokkensepticemie en furunculose, totdat hij 6 injecties ontving die waren aangepast aan zijn faagpathogeen en de topische abcesbehandeling.

In 1935 werden in Brazilië nog steeds publicaties over het gebruik van bacteriofagen gepubliceerd. Zo werd de succesvolle behandeling van stafylokokkenfurunculose met bacteriofagen bij een kind beschreven; twee gevallen van pyelitis bij kinderen door E. coli; osteomyelitis. Voor de behandeling werden commercieel verkrijgbare bacteriofagen gebruikt.

In 1938 publiceerde Cruz een overzicht waarin de behandeling van 33 patiënten met septicemie werd beschreven, veroorzaakt door gonokokken (1 patiënt), streptokokken (14), stafylokokken (12) en Escherichia coli (6). Cruz merkte met name op dat de faagpreparaatinjectie de meest effectieve behandeling voor stafylokokkeninfecties was. In het overzicht leverde hij enkele interessante feiten over de praktijk van faagtherapie in Brazilië. Ja, bacteriële infecties werden niet altijd met fagen behandeld, zelfs niet wanneer specifieke fagen beschikbaar waren. Bovendien vereiste faagtherapie de toestemming van de patiënt of zijn familieleden.

In 1939 werd een overzicht van fagen gewijd aan zijn collega Genesio Pacheco, Cruz. Hij bekritiseerde commerciële preparaten van bacteriofagen die door particuliere massaproductiebedrijven werden geproduceerd. Hij beweerde dat de fabrikanten uit winstbejag niet aan alle technische eisen voldeden, wat leidde tot faagproducten van slechte kwaliteit. Volgens hem zou de faagproductie echter niet commercieel beschikbaar moeten zijn, omdat het niet minder belangrijk is dan juridische geschillen, cultuur of onderwijs. Het is vermeldenswaard dat een van de ontdekkers van bacteriofagen, de Franse onderzoeker Felix d’Hérelle, ook de commercialisering van de bacteriofaagproductie afwees.

In 1940 gaf Cruz een overzicht uit waarin hij zijn eigen betrokkenheid bij twee Braziliaanse klinische studies naar faagtherapie bij tyfus beschreef. De resultaten van beide tests waren negatief. Tegelijkertijd was hij een fervent voorstander van de behandeling van purulente faaginfecties – van de huid tot septicemie – maar benadrukte dat therapeutische fagen moesten worden aangepast aan de van de patiënt geïsoleerde ziekteverwekkers. In 1940 overleed Dr. José da Costa Cruz.

In 1944 werd een overzicht gepubliceerd over het gebruik van fagen bij stafylokokkeninfecties in Brazilië, waarin de goede resultaten van faagtherapie bij dergelijke patiënten werden beschreven. De auteur merkte op dat bacteriofagen vaak worden gebruikt wanneer andere methoden al hun falen hebben aangetoond, ook bij terugkerende infecties. Hij beschreef de positieve resultaten van orale faagtoepassing bij de behandeling van furunkels en acne. Hij rapporteerde ook dat gevallen van bacteriële resistentie tegen fagen zeldzaam zijn.

In de eerste helft van de jaren 1940 was er een veelheid aan publicaties over verschillende methoden van antibacteriële therapie. Bijvoorbeeld, in een artikel over de behandeling van stafylokokkenmeningitis stellen de auteurs voor om aan het begin van een week fagen te gebruiken in combinatie met sulfonamiden en antitoxisch serum, en daarna alleen fagen te gebruiken. Geleidelijk komt echter antimicrobiële chemotherapie, met name penicilline, op de voorgrond. Over het algemeen bleef de belangstelling voor faagtherapie in de jaren 1940 bestaan, maar nam af door de verspreiding van sulfonamiden en penicilline en verschillende mislukte klinische studies naar faagpreparaten.

Faagtherapie werd niet officieel verboden of beperkt, maar werd simpelweg verdrongen door de golf van penicillinepopulariteit. De generatie specialisten is veranderd, en jonge Braziliaanse artsen zijn ervan overtuigd dat faagtherapie verleden tijd is en dat de toekomst aan antibiotica toebehoort. De afname van de faagpopulariteit hangt ook samen met het grote aantal inferieure medicijnen dat de Braziliaanse markt heeft overspoeld (we hebben het bovengenoemde probleem genoemd). Deze situatie werd in de meeste landen van de wereld waargenomen. Alleen in de USSR en in Polen werd het onderzoek naar en de beproeving van faagpreparaten voortgezet.

In de loop van de decennia hebben antibiotica de geneeskunde werkelijk gerevolutioneerd en alle sectoren beïnvloed. Ze hebben echter geleidelijk aan effectiviteit verloren naarmate resistente bacteriën zich verspreidden. En toen herinnerde de mensheid zich weer bacteriofagen.

In de geschiedenis van het gebruik van bacteriofagen in Brazilië zijn er veel witte vlekken: de oorsprong van veel fagen, methoden voor hun zuivering, productie van geneesmiddelen. Het is echter bekend dat de Brazilianen op dit gebied veel belangrijke dingen hebben gedaan. Met name Dr. José da Costa Cruz en zijn collega’s hebben met succes bacillaire dysenterie (shigellose) en stafylokokkeninfecties behandeld. In het eerste geval pasten zij orale toediening van specifieke fagen toe, in het tweede geval orale en topische injectie. Deze infecties blijven nog steeds een groot probleem voor de mensheid. Shigella veroorzaakt elk jaar bijna 200 miljoen gevallen van dysenterie en is wereldwijd de op een na meest voorkomende oorzaak van gastro-intestinale infecties. Stafylokokken beïnvloeden de verspreiding van antibioticaresistente stammen. Daarom lijkt de terugkeer van fagen in de klinische praktijk vrij logisch.

machinevertaling van de bron:

* Verwijzingen naar de originele bronnen van de bovengenoemde studies en een beschrijving van een reeks klinische gevallen van faagtherapie in Brazilië vindt u hier: de Freitas Almeida GM, Sundberg LR. De vergeten geschiedenis van de Braziliaanse faagtherapie. The Lancet, gepubliceerd op 23 maart 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30060-8