Contro i danni al fegato causati dall’alcol grazie ai fagi?
“Le opzioni di trattamento per l’epatite alcolica, una malattia del fegato legata all’elevato consumo di alcol, sono limitate. Studi sui topi dimostrano che i microrganismi responsabili di questa patologia possono essere contrastati attraverso un trattamento virale.
Nel 1984, il microbiologo Barry Marshall usò notoriamente se stesso come cavia per la sua ricerca, bevendo il contenuto di una boccetta contenente il batterio Helicobacter pylori per dimostrare che i batteri causano l’ulcera gastrica1. Duan et al.2, scrivendo su Nature, non riferiscono di aver adottato misure così drastiche per studiare il legame batterico con una malattia. Tuttavia, la loro attenta analisi di una patologia epatica chiamata epatite alcolica in studi su topi e l’analisi di campioni di persone affette dalla malattia forniscono prove evidenti del coinvolgimento di un presunto colpevole batterico.
L’epatite alcolica è una condizione poco compresa, legata all’alto consumo di alcol e difficile da trattare. Precedenti esperimenti sui topi hanno indicato che il batterio intestinale Enterococcus faecalis potrebbe essere coinvolto3. Tuttavia, l’E. faecalis è considerato per lo più un vecchio amico che abita le viscere di molti animali in tutto l’albero evolutivo, dagli esseri umani ai vermi nematodi4, rappresentando solitamente meno dello 0,1% di tutti i batteri nei campioni di feci di persone sane5. Dopo un trattamento antibiotico, tuttavia, i batteri del genere Enterococcus aumentano la loro prevalenza e diventano uno dei tipi di microbi più comuni nell’intestino6. L’E. faecalis può infettare sangue, cuore, vescica e cervello, così come i denti sottoposti a interventi ai canali radicolari7,8.
Duan e colleghi hanno analizzato campioni di feci umane. Hanno identificato l’E. faecalis nelle feci di circa l’80% delle persone con epatite alcolica testate, e circa il 30% dei ceppi di E. faecalis possedeva geni che codificano per una tossina chiamata citolisina. Inoltre, le persone affette dalla malattia presentavano quasi 3.000 volte più E. faecalis nei loro campioni di feci rispetto a chi non soffriva di epatite alcolica. Questa non è una prova concreta che la malattia sia causata da questo batterio. Tuttavia, i dati degli autori mostrano anche che la presenza di citolisina nelle feci correla con la mortalità: l’89% delle persone i cui campioni di feci contenevano citolisina è morto entro 180 giorni dal ricovero ospedaliero, rispetto a solo il 3,8% delle persone affette da epatite alcolica i cui campioni di feci erano privi del veleno.
Gli autori hanno poi esaminato il legame tra E. faecalis e malattie epatiche nei topi. Gli animali sono stati colonizzati con ceppi di E. faecalis che producevano o meno citolisina, e alcuni hanno poi ricevuto una dieta ricca di alcol, mentre altri una dieta analcolica. Solo i topi colonizzati con E. faecalis produttori di citolisina hanno sviluppato danni al fegato (Fig. 1a).
Successivamente, utilizzando topi germ-free (privi di microrganismi naturali), gli autori hanno trapiantato campioni di feci di persone con epatite alcolica contenenti ceppi di E. faecalis in cui la citolisina era presente o assente. I topi sottoposti a una dieta ad alto contenuto di alcol e colonizzati con feci contenenti citolisina hanno mostrato una serie di segni di danno epatico e morte delle cellule del fegato, mentre gli animali con la stessa dieta colonizzati con feci senza citolisina non hanno mostrato segni significativi di danno epatico.
Per comprendere i meccanismi che causano la malattia, gli autori hanno isolato le cellule epatiche degli animali e hanno scoperto che la morte cellulare in risposta all’esposizione alla citolisina era dose-dipendente. La risposta alla citolisina era la stessa, indipendentemente dal fatto che i topi avessero ricevuto o meno una dieta ricca di alcol. Ciò suggerisce che, invece di essere l’alcol a causare direttamente l’epatite alcolica danneggiando le cellule del fegato, il danno si verifica perché l’alcol aumenta la permeabilità della mucosa intestinale, permettendo all’E. faecalis produttore di citolisina di raggiungere il fegato e causare i sintomi della malattia (Fig. 1a).
Date le limitate opzioni di trattamento per l’epatite alcolica, gli autori hanno studiato se fosse possibile sviluppare una terapia che sfrutti virus specifici per i batteri, chiamati batteriofagi o, in breve, fagi. I fagi presentano il vantaggio rispetto agli antibiotici di essere molto specifici, evitando così di uccidere anche i batteri utili. Poiché la superficie di una cellula umana è sostanzialmente diversa da quella di una cellula batterica, non si ritiene che i fagi infettino le cellule animali o umane9.
I fagi sono stati utilizzati per quasi 100 anni per eliminare i batteri Salmonella e Shigella dall’intestino umano infetto10. Sono stati impiegati anche per rimuovere il batterio patogeno Clostridium difficile da intestini artificiali e da criceti infettati da questo batterio11,12. È stato ipotizzato che un giorno potrebbero essere utilizzati nell’uomo o negli animali per rimodellare la composizione della comunità di microrganismi intestinali (il microbiota), al fine di produrre un microbiota più sano, composto da più batteri associati a una buona salute e meno associati a malattie13. Il potenziale dei fagi che colpiscono l’E. faecalis per combattere le malattie umane è già oggetto di discussione7, e i fagi possono uccidere ceppi di E. faecalis resistenti agli antibiotici associati a infezioni ossee e cutanee umane14,15 e alla carie dentale16. Inoltre, si stanno sviluppando fagi per l’uso nell’industria alimentare per rimuovere l’E. faecalis dalle colture di formaggio e prevenire la produzione di scarti tossici17.
Per testare se fosse possibile sviluppare un metodo per rimuovere specificamente l’E. faecalis produttore di citolisina dai topi, gli autori hanno identificato alcuni fagi che colpiscono questi batteri (Fig. 1b), lasciando però intatti gli altri batteri intestinali. I topi che hanno ricevuto campioni di feci umane e una dieta ricca di alcol, e ai quali sono stati somministrati fagi mirati all’E. faecalis, hanno presentato meno danni al fegato rispetto ai topi che hanno ricevuto fagi che uccidevano un altro batterio normalmente non presente negli animali.
Questo studio dimostra i vantaggi dell’uso dei fagi nel lavoro investigativo per esaminare il contributo dei microbi alla malattia. Gli autori mostrano che i fagi possono essere utilizzati per identificare componenti batteriche che causano malattie e sottolineano anche la possibilità che i fagi possano offrire potenziali opzioni di trattamento. Saranno necessari ulteriori test, inclusi studi clinici, per valutare se un approccio basato sui fagi sarebbe sensato in un contesto umano. Ad esempio, il trattamento con i fagi potrebbe aiutare a combattere l’E. faecalis nell’intestino prima che una persona riceva un trapianto di fegato.
Nello studio di Duan e colleghi, i fagi potrebbero trattare una malattia in cui una componente causale è un batterio che si trova normalmente nell’intestino, anche se il sito della malattia si trova altrove nel corpo. Sebbene molti ricercatori sui fagi si concentrino sull’uso di questi virus per trattare malattie associate a batteri resistenti agli antibiotici, il lavoro di Duan et al. apre la possibilità di un ruolo clinico molto più ampio per loro. Ci sono sempre più prove che i microbi intestinali possano influenzare la funzione di alcune cellule del cervello, e sono in corso studi per determinare se tali microbi giochino un ruolo nelle malattie cerebrali umane (vedi go.nature.com/2cp1kfk). Forse i fagi potrebbero diventare parte della prossima generazione di terapie antimicrobiche mirate per malattie che sono attualmente difficili da trattare. In effetti, potrebbero esserci molte malattie di cui attualmente non sappiamo che abbiano una componente microbica e che potrebbero essere contrastate dai fagi.”
Traduzione della fonte: https://www.nature.com/articles/d41586-019-03417-3?WT.ec_id=NATURE-201911&sap-outbound-id=B1DB46EE2E53C2F97DD8759AF0246E5D0F9AD1F4&mkt-key=005056A5C6311ED8AAB34565834CF148
Martha R. J. Clokie lavora presso il Department of Genetics and Genome Biology, University of Leicester, Leicester LE1 7RH, UK.
Nature 575, 451-453 (2019)
doi: 10.1038/d41586-019-03417-3
