Hoffnung auf Heilung – Phagentherapie in Georgien

Kann Dieter Offermanns Knie noch gerettet werden? Der 60-Jährige setzt viel Hoffnung auf ein Verfahren, das bei uns fast in Vergessenheit geraten ist und gleichzeitig ein großes Problem westlicher Medizin lösen könnte.

Die neue Waffe im Kampf gegen multiresistente Keime?

Immer häufiger versagen Antibiotika bei der Bekämpfung von Keimen, weil Bakterien resistent  geworden sind. Die Folge: Wunden, die nicht heilen oder lebensgefährliche Infektionen, die nicht in den Griff zu bekommen sind. Dringend wird nach neuen Lösungen gesucht. Bakteriophagen – Viren, die gezielt bestimmte Bakterien befallen und töten – könnten eine solche Lösung sein.

Was sich hinter der Phagen-Therapie verbirgt und warum diese Therapie in Deutschland noch nicht angewendet wird, darüber sprach „rbb Praxis“ mit Dr. Christine Rohde, Phagen-Expertin am Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH in Braunschweig.

Wie funktioniert die Phagen-Therapie? Wie genau gehen Phagen gegen Bakterien vor?

Phagen arbeiten sehr spezifisch und gehen jeweils nur gegen eine ganz bestimmte Bakterienart vor, zum Beispiel gegen Staphylococcus aureus. Das ist ein Keim der unter anderem Lungenentzündungen hervorrufen kann und immer häufiger resistent gegen Antibiotika ist. Phagen erkennen die Oberflächenstruktur von Bakterien, so genannte Rezeptoren und binden an diese Stelle. Das kann man sich vorstellen wie ein „Schlüssel-Schloss-Prinzip“. Sie durchstechen dann die Bakterienoberfläche und injizieren ihr Erbgut in das Bakterium. Das Bakterium produziert daraufhin selbst ganz viele Phagen und platzt am Ende unter dem Druck der neuen Phagen-Generation. Dadurch wird die Bakterienzelle unwiderruflich zerstört.

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Phagen helfen bei „Albtraum“-Infektionen

Immer häufiger reagieren bakterielle Erreger nicht mehr auf Antibiotika. Dann kann mitunter eine Phagen-Therapie helfen, wie eine Studie zeigt. In Deutschland wird derzeit eine klinische Untersuchung vorbereitet.

Eine Phagen-Therapie kann bei der Bekämpfung schwer zu therapierender bakterieller Infektionen helfen. In einer Studie behandelte ein internationales Forschungsteam insgesamt 20 Patienten mithilfe sogenannter Bakteriophagen – also Viren, die Bakterien abtöten. Alle Teilnehmer hatten überaus hartnäckige bakterielle Infektionen. Bei elf Patientinnen und Patienten sei die Therapie erfolgreich verlaufen, berichtet die Gruppe um Graham Hatfull von der University of Pittsburgh im Fachblatt „Clinical Infectious Diseases“. Nebenwirkungen traten demnach nicht auf.

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Phagen: Bakterienfresser aus Georgien als Medizin von morgen

Was tun, wenn Antibiotika nicht mehr wirken? Betroffene aus aller Welt zieht es nach Georgien, um sich dort mit Bakteriophagen behandeln zu lassen. Inzwischen ist die Phagentherapie auch in Belgien möglich.

Tanja Diederen aus der Nähe von Maastricht in den Niederlanden leidet seit 30 Jahren an Hidradenitis suppurativa, einer chronischen Hautkrankheit, bei der sich unter Schmerzen die Haarwurzeln entzünden – häufig an intimen Stellen wie Achseln und Brust.

Im August 2019 traf die heute 50-jährige eine radikale Entscheidung: Sie setzte die immer schwächer wirkenden Antibiotika ab und reiste für zwei Wochen nach Georgien, um sich dort einer Behandlung mit Bakteriophagen zu unterziehen.

Mehr dazu: Mit grünem Tee gegen Antibiotika-Resistenzen?

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Wenn Viren Leben retten

Antibiotikaresistenz ist laut der Weltgesundheitsorganisation eine der größten Gefahren und Herausforderungen für die Menschheit. Das französische Forschungsprojekt PHAG-ONE versucht deshalb, eine Alternative zu Antiobotika zu entwickeln. Es setzt dabei auf Phagen. Das sind Viren, die Bakterien infizieren und zerstören. Binnen zwei Jahren sollen die ersten Phagen-Medikamente Marktreife erlangen.

Bakteriophagen statt Antibiotika

Schnupfen, Durchfall, Lungenentzündung: Bakteriophagen könnten im Prinzip gegen jede durch Bakterien hervorgerufene Infektion eingesetzt werden, sagte der Mikrobiologe Wolfgang Bayer im Dlf. Solange Antibiotika der Pharmaindustrie aber mehr einbringen, werde diese kein großes Interesse daran entwickeln.

 

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Phagentherapie bei bakterieller Prostatitis

Patienten mit chronischer bakterieller Prostatitis haben oft ein doppeltes Problem: Sie leiden nicht nur an den Krankheitserscheinungen, sondern auch an den Schwierigkeiten bei der Behandlung der Infektion. Die Auskleidung der Prostata ist für viele Antibiotikaklassen undurchlässig, sodass die Auswahl an Medikamenten zur Behandlung der bakteriellen Prostatitis sehr begrenzt ist. Ein weiteres Problem ist die zunehmende Vermehrung antibiotikaresistenter Bakterien sowie die Bildung bakterieller Biofilme, die die antibiotische Therapie dieser Erkrankung stark erschweren. Daher ist die Behandlung der chronisch-rezidivierenden Prostatitis eine Herausforderung. Heute können Bakteriophagen bei der Behandlung dieser Pathologie als Alternative zu Antibiotika in Betracht gezogen werden. Ein Artikel wurde in der Zeitschrift Frontiers in Pharmacology veröffentlicht,

Ein 33-jähriger junger Mann, bei dem eine bakterielle Prostatitis mit typischen Symptomen, insbesondere einer täglichen Temperaturerhöhung von bis zu 37,5 °C, diagnostiziert wurde, wies in19 Proben von Prostatasekret und Sperma pathogene Bakterien auf: Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus  (MRSA) , Staphylococcus haemolyticus ,  Enterococcus faecalis , Streptococcus mitisund andere. Der Patient erhielt 5 Zyklen einer Antibiotikatherapie (oral und i.v.), die alle unwirksam waren und keine anhaltende Linderung der Symptome bewirkten. Infolgedessen wurde ihm eine symptomatische Therapie verschrieben – NSAIDs und Schmerzmittel zur Verbesserung des Wohlbefindens, und die Ursache der Entzündung wurde nie beseitigt. Am Ende entschied sich der Mann, eine Phagentherapie auszuprobieren und wandte sich an das G. Eliava Phagentherapiezentrum in Tiflis (Georgien).

Als Ergebnis sorgfältiger Tests wurden Phagenpräparate ausgewählt, die spezifisch für die vorhandenen Krankheitserreger waren. Der Patient unterzog sich 3 Zyklen einer Phagentherapie, die jeweils 3 Monate dauerten. Verwendet wurden Medikamente wie Pyo-, Darm-, Ferci-, Ses-, Enko- und Staphylok-Bakteriophagen in verschiedenen Formen – oral (Lösung), rektal (Zäpfchen), als Einträufelung in die Harnröhre (Lösung). Das Behandlungsschema wurde in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Untersuchung geändert. Ein detailliertes Schema der Phagentherapie finden Sie im Artikelhttps://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.692614/full

Am fünften Behandlungstag normalisierte sich die Temperatur des Patienten und stieg nicht mehr > 37 ° C an. Bakteriologische Analysen und bildgebende Studien zeigten eine signifikante Verbesserung während und nach der Behandlung mit Bakteriophagen. Diese Verbesserungen waren mit einer Linderung der Symptome korreliert.

Der Phagentherapie bei antibiotikaresistenten Infektionen einen Schritt näher

Die meisten Experimente zur Phagentherapie beginnen und enden in vitro – an der Kultur von Zielbakterien. Solche Zustände haben wenig mit der realen Situation bei Mensch und Tier zu tun. Daher haben Wissenschaftler * ein Modell erstellt, mit dem Sie die Mikroumgebung des menschlichen Körpers simulieren können, in der die Bakterienbesiedlung tatsächlich stattfindet. In Experimenten an diesem Modell wurde gezeigt, dass die Kolonie von Escherichia coli unter den Bedingungen des Organismus keine Resistenz gegen Bakteriophagen entwickelt, wie es oft „im Reagenzglas“ der Fall ist und Phagen erfolgreich die meisten Zielmikroorganismen zerstören .

Aufgrund der schnellen Ausbreitung von Bakterienstämmen, die gegen moderne antimikrobielle Wirkstoffe resistent sind, widmen Wissenschaftler und Kliniker Bakteriophagen immer mehr Aufmerksamkeit – Bakterienviren, die eine der wirksamen und sicheren Alternativen zu Antibiotika sind. Es sind viele Fälle erfolgreicher Behandlung mit Bakteriophagen von antibiotikaresistenten Infektionen beschrieben worden. Aufgrund einer Reihe von Einschränkungen beim Testen und Verwenden werden Phagen jedoch in den meisten westlichen Ländern nicht weit verbreitet verwendet. Eines der Probleme hängt damit zusammen, dass es unter Laborbedingungen schwierig ist, das Verhalten von Phagen in einem Organismus zu reproduzieren. Experimente beginnen normalerweise mit der Untersuchung der Wirkung von Phagen auf die Bakterienkultur in Petrischalen. Hier interagieren Bakterien miteinander, entwickeln sich schnell und entwickeln Resistenzen gegen die getesteten Phagen. Petrischalen reproduzieren jedoch nicht die Bedingungen

Wissenschaftler der University of Exeter haben * eine Methode entwickelt, um diese Mikroumgebung zu reproduzieren, in der ein einzelnes Bakterium einen bestimmten Bereich besiedeln kann. Hier vermischt es sich nicht mit vielen anderen Bakterien, hier trifft es auf einen dafür spezifischen Bakteriophagen. Mit einer neuen Methode haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Escherichia coli , ein Bakterium, das häufig Lebensmittelvergiftungen verursacht, in einer solchen Mikroumgebung keine genetische Resistenz gegen Phagen und Phagen annimmt, es ist möglich, den größten Teil der Kolonie zu zerstören.

Studienleiter Dr.Stefano Pagliara stellte fest, dass Antibiotikaresistenzen ein schlimmerer Killer sein könnten als COVID-19, wenn wir keine neuen Wege zur Bekämpfung bakterieller Infektionen finden. Seiner Meinung nach hat die Phagentherapie großes Potenzial, und wenn sie einmal zum klinischen Alltag gehört, kann sie Tausende von Leben retten.

Der in der Fachzeitschrift PLoS Biology veröffentlichte Artikel legt den Grundstein, um zu verstehen, wie sich die Umwelt auf die Interaktion von Phagen und Bakterien auswirkt, was für die Entwicklung wirksamer Medikamente für die Phagentherapie unerlässlich ist.

Die Studie zeigte auch, dass einige Bakterien in der Mikroumgebung überleben, ohne eine genetische Resistenz gegen Phagen zu erwerben. Und Bakterien überleben dank weniger Phagenrezeptoren auf ihrer eigenen Oberfläche. Die Autoren der Arbeit weisen darauf hin, dass durch die Erhöhung der Zahl der Phagenrezeptoren auf der Bakterienoberfläche die Effektivität der Phagentherapie gesteigert werden kann. Daher ist es notwendig, nach Wegen zu suchen, um die Anzahl der Rezeptoren zu erhöhen.

* Attrill EL, Claydon R, Łapińska U, Recker M et al. Einzelne Bakterien in strukturierten Umgebungen sind auf eine phänotypische Resistenz gegen Phagen angewiesen. PLOS Biologie, 2021; 19 (10): e3001406.Doi: 10.1371 / journal.pbio.3001406

Zehntausende Phagenarten bewohnen den Darm jedes Menschen

Nach der Analyse von menschlichen Fäkalien identifizierten die Wissenschaftler 54.118 Arten von Viren, von denen sich die meisten als Bakterienviren – Bakteriophagen – herausstellten

In letzter Zeit wächst das Interesse von Wissenschaftlern an der menschlichen Mikrobiota – Mikroorganismen, die auf unserer Haut und Schleimhäuten leben und einen erheblichen Einfluss auf unsere Gesundheit haben. Die vielleicht größte Menge der symbiotischen Flora lebt im menschlichen Darm: Sie ist an der Nahrungsverdauung, dem Schutz vor Krankheitserregern, der Reifung des Immunsystems und der Modulation seiner Aktivität beteiligt und beeinflusst sogar die höhere Nervenaktivität.

Heute ist die menschliche Darmmikrobiota das am besten untersuchte mikrobielle Ökosystem der Welt, obwohl bisher mehr als 70 % der Bakterienarten nicht in Kultur im Labor gezüchtet wurden. Dies ist dank der Verwendung von Methoden der Metagenomik bekannt – genetische Analyse von Material, das aus einer bestimmten Umgebung gewonnen wurde. Die Sequenz der gesamten DNA eines solchen Materials liefert einen sofortigen „Schnappschuss“ aller Lebewesen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Probe auftauchten. Die Metagenomik hat gezeigt, wie weit die moderne Wissenschaft davon entfernt ist, alle Darmbakterien zu identifizieren und zu isolieren, und noch weiter vom Verständnis von Darmviren.

Wissenschaftler verwendeten Computerprogramme, um 11.810 Metagenome von Stuhlproben von Menschen aus 24 Ländern zu analysieren *. Ihr Ziel war es, zu bestimmen, welcher Anteil der Genome von Darmbewohnern Viren sind. Das Ergebnis der Studie war die Erstellung des Metagenomic-Gut-Virus-Katalogs, der bis heute die umfangreichste Ressource dieser Art ist. Der Katalog enthält 189 680 virale Genome, die mehr als 50 000 Virusarten repräsentieren. Interessanterweise sind mehr als 90% von ihnen der Wissenschaft unbekannt. Zusammen kodieren sie mehr als 450 Tausend verschiedene Proteine, die für Bakterien nützlich oder schädlich sein können und dementsprechend die eine oder andere Wirkung auf den Menschen haben können.

Das häufigste genetische Element in den analysierten Phagengenomen sind die sogenannten Diversity-Generating Retroelements (DGRs). Sie verursachen Mutationen in bestimmten Zielgenen, um im evolutionären Wettlauf mit den Wirtsbakterien möglichst viele Varianten für die ständige Auswahl der Optimalen zu schaffen.

Nach der Identifizierung mussten die Phagen mit den Wirtsbakterien assoziiert werden. Dazu nutzten die Wissenschaftler die Funktionen des CRISPR-Systems – eine Art bakterielles Immunsystem, das sich an Virusinfektionen „erinnert“ und deren Wiederauftreten verhindert. Bakterien kopieren und speichern Fragmente viraler Gene in ihrem eigenen Genom, um das Virus im Falle einer erneuten Invasion zu erkennen und zu zerstören. Diese Kopien können erkennen, welche Phagenbakterien der Wirt im Darmökosystem sind.

Natürlich wurden die häufigsten Virenarten im Darm mit den häufigsten Bakterienarten in diesem Ökosystem in Verbindung gebracht – hauptsächlich Vertreter der Typen Firmicutes und Bacteroidota.

Was nützt die Darmvirusforschung? Ein sehr vielversprechendes Anwendungsgebiet der gewonnenen Informationen ist die Phagentherapie, nämlich die gezielte Beeinflussung der menschlichen Mikrobiota mit Hilfe von Bakteriophagen. Wenn Ernährung, Antibiotika, Probiotika, Präbiotika und andere moderne Ansätze eine allgemeine unspezifische Wirkung auf die Mikrobiota haben, kann die Phagotherapie eine subtile Modellierung ihrer Zusammensetzung bieten. Phagen können beispielsweise eine wirksame Behandlung einer Clostridioides-difficile- Infektion sein , die sich hauptsächlich als Folge einer langfristigen Antibiotikatherapie entwickelt.

Obwohl die Autoren bereits über eine Fülle von Informationen über Viren verfügen, die Bestandteile der normalen menschlichen Darmmikrobiota sind, geben sie zu, dass sie nur einen kleinen Teil dieses riesigen „Universums“ „kennengelernt“ haben und es noch ein langer Weg ist um ein vollständiges Bild zu erhalten.

* Nayfach S, Páez-Espino D, Call L et al. Metagenomisches Kompendium von 189.680 DNA-Viren aus dem menschlichen Darmmikrobiom. Nat. Mikrobiol, 2021; 6: 960-970. https://doi.org/10.1038/s41564-021-00928-6